В новом исследовании не обнаружили никакой разницы между антиагрегантной и антикоагулянтной терапией у пациентов с расслоением сосудов шеи для предупреждения инсульта или смерти.

Тем не менее, события конечной точки были редкими: только 2% пациентов имели повторный инсульт за 3 месяца, что меньше, чем сообщалось в предыдущих исследованиях. 20% расслоения не было подтверждено после центрального обзора визуализации, позволяя предположить, что критерии диагноза не во всех случаях правильно применялись.

Результаты нашего первого рандомизированного исследования по сравнению антитромбоцитарной и антикоагулянтной терапии при расслоении внечерепных сонных и позвоночных артерий, показали, что повторный инсульт в течение трех месяцев возникает редко, без значимой разницы между двумя способами лечения», — сделали выводы исследователи во главе с первым автором Хью С. Маркусом, из Кембриджского университета, Великобритания.

«Хотя больше инсультов возникло в группе антитромбоцитарного лечения, эта разница была уравновешена одним большим субарахноидальным кровоизлиянием в группе антикоагулянтной терапии», — отмечают они.

Доктор Маркус сказал, что, на основе этих данных, любой из этих двух подходов является разумным, но антитромбоцитарное лечение легче осуществить, так что я использую его сейчас, особенно клопидогрель. «Если используются антикоагулянты, тогда короткий курс на протяжении пары недель или месяца может быть разумным вариантом, с последующим назначением антиагрегантов».

Антикоагулянты против антиагрегантов

«Расслоение внечерепных сонных и позвоночных артерий является важной причиной инсульта, составляя около 1% всех инсультов, но около 25% инсультов у молодых людей», — сказал доктор Маркус.

«В некоторых наблюдательных исследованиях оно было связано с высоким риском повторного инсульта, — отметил он. — Это беспокоит нас, и мы считаем их, прежде всего, эмболическими. Об этом свидетельствует картина инфарктов, которую мы видим, а также то, что мы можем обнаружить эмболы дистальнее расслоения, используя транскраниальное доплеровское обследование».

Антиагреганты и антикоагулянты используют для снижения риска эмболизации, но какая именно стратегия лечения более эффективна – неизвестно. В настоящее время нет доказательств для любого из этих способов, поэтому врачи используют очень разные подходы к лечению. Нет рандомизированных клинических исследований, которые управляли бы выбором метода лечения.

Также неясно, насколько высок реальный риск развития инсульта и насколько интенсивным должно быть лечение.

В исследование CADISS были включены 250 пациентов с расслоением сонных (n = 118) и позвоночных (n = 132) артерий, с началом симптомов в течение последних 7 дней, из больниц со специализированными инсультными и неврологическими службами в Великобритании и Австралии.

Пациенты были рандомизированы для получения антитромбоцитарных препаратов или антикоагулянтов в течение 3 месяцев, с местными врачами, выбирающими специфическое лечение. Антиагреганты включали аспирин, клопидогрель или их комбинацию; антикоагулянты состояли из низкомолекулярного гепарина, а затем – варфарина.

Диагноз подтверждался на местах при помощи МРТ; допплерография не считалась достаточным методом для диагностики расслоения. Результаты визуализации были затем собраны и повторно оценены централизовано.

Первичной конечной точкой был ипсилатеральный инсульт или смерть в популяции в течение 3 месяцев.

Среднее время до рандомизации составляло 3,65 дня; около 10% пациентов получили тромболизис. Основными признаками были инсульт или транзиторная ишемическая атака у около 80% участников (n = 224) и локальные симптомы (головная боль, боль в шее или синдром Горнера) у остальных (n = 26).

«Поразительным было то, как мало конечных точек было в этих пациентов, — говорит доктор Маркус. – Было только 4 инсульта, все ипсилатеральные». Инсульты наблюдались только среди большинства пациентов, у которых первым признаком расслоения был инсульт; среди пациентов, признаками расслоения у которых были исключительно местные симптомы, не наблюдалось ни одного инсульта.

«Так что это дает нам показатель числа повторных инсультов 1,6%, или, если посмотреть только на тех пациентов, первым признаком расслоения у которых был инсульт, это число составляло 2,1%» — сказал он.

Ни один пациент не умер, но одно субарахноидальное кровотечение возникло в группе антикоагулянтов.

«Если посмотреть на анализ лечения, не удивительно, что нет значимой разницы между этими группами», — говорит доктор Маркус.

 

Таблица 1. CADISS: Ипсилатеральный инсульт или смерть в группах (анализ «Intention-to-Treat»)

Конечная точка Антитромбоцитарное лечение (n = 101), n (%) Антикоагулянтная терапия, (n = 96), n (%) Отношение шансов (95% доверительный интервал)
Ипсилатеральный инсульт или смерть за 3 месяца, n (%) 3 (3) 1 (1) 0,346 (0,006-4,390)

При централизованной повторной оценке методов визуализации не удалось подтвердить наличие расслоения у 52 больных. Большинство результатов визуализации в этих случаях были плохого качества, так что, хотя расслоение могло присутствовать, не можно было подтвердить его наличие на предоставленных сканах. В других случаях, были обнаружены иные аномалии, включая атеросклероз, атрезию позвоночной артерии, сужение артерий без точных доказательств расслоения.

Анализ «per protocol» исключил этих пациентов, сохраняя все конечные точки, обнаруженные при анализе «intention-to-treat», но снова не удалось обнаружить значимой разницы в лечении.

Таблица 2. CADISS: Ипсилатеральный инсульт или смерть в группах (анализ «Per Protocol»)

 

Конечная точка Антитромбоцитарное лечение (n = 126), n (%) Антикоагулянтная терапия, (n = 124), n (%) Отношение шансов (95% доверительный интервал)
Ипсилатеральный инсульт или смерть за 3 месяца 3 (2) 1 (1) 0,335 (0,006-4,233)

Расчет, основанный на частоте повторных инсультов, показал, что потребуется около 9 972 пациентов для обнаружения разницы между двумя подходами к лечению. «Это – большая проблема, учитывая частоту такого заболевания как расслоение», — сделал вывод доктор Маркус.

«В заключение, я думаю, что CADISS показал в возможно более строгой выборке, что частота повторных инсультов у этих пациентов низкая; 1,6% при анализе «intention-to-treat» и 2,0% при анализе «per protocol», — сказал он. – Эти показатели ниже, чем те, о которых сообщали некоторые наблюдательные исследования, и, я думаю, это очень обнадеживает нас и наших пациентов».

Повторный пересмотр данных визуализации не подтвердил диагноз расслоения во многих случаях, позволяя предположить, радиографические критерии не всегда правильно применяются в рутинной клинической практике. «Это имеет довольно большие последствия, ведь это значит, что пациентам не ставят соответствующий диагноз, а расслоение, как мы знаем, имеет немного иной долгосрочный прогноз, чем другие формы инсульта, так что важно поставить точный диагноз», — сказал доктор Маркус.

 

Спорное лечение

Скотт Е. Каснер, доктор медицинских наук, кафедра неврологии Университета Пенсильвании в Филадельфии, указывает на то, что исследователи CADISS оценили, что будущему исследованию с аналогичным дизайном понадобиться 10 000 пациентов для обнаружения разницы в 1% в количестве ипсилатеральных инсультов или смерти между двумя группами лечения.

«Если участников ограничить теми, у кого симптомы проявились инсультом, быстро и верно установить диагноз, а затем направить на лечение в ранней стадии, может быть, что понадобиться только половина или даже четверть от этого числа участников. Испытание новых пероральных антикоагулянтов, которые, вероятно, безопаснее и проще в контролировании, чем варфарин, также следует рассмотреть», — отметил доктор Каснер.

«Основной целью CADISS было установить целесообразность проведения окончательного клинического исследования по сравнению антитромбоцитарного лечения с антикоагулянтной терапией у пациентов с расслоением артерий шеи, — считает доктор Каснер. – Исследователи достигли своей цели – проведение такого исследования не представляется возможным в настоящее время».

«Антитромбоцитарное лечение, кажется, сейчас безопаснее, удобнее и дешевле, но необходимо продолжать попытки понять патофизиологию расслоения, определить и охарактеризовать редких пациентов, которые имеют риск развития последующего инсульта», — сделал вывод доктор Каснер.

Отвечая на вопрос о перспективе этих результатов, Кира Бекер, доктор медицинских наук, председатель ISC, профессор неврологии, из University of Washington School of Medicine, Сиэтл, сказала, что они являются важными: «Я думаю, исследование CADISS было очень важным, учитывая то, что лечение расслоения ьыло настолько спорным».

«Эти данные показывают, что риск инсульта или повторного инсульта очень маленький, и не зависит от того, какой способ антитромботического лечения используется, — отметила она. – Я подозреваю, что результаты изменят клиническую практику в том, что нет никакой явной пользы и показаний для проведения антикоагулянтной терапии»

Ларри Б. Гольдштейн, профессор медицины, из отделения неврологии и руководитель Duke Stroke Center в медицинском центре Университета Дьюка в Дареме, Северная Каролина, ожидает проведения менее агрессивной антикоагулянтной терапии, чем раньше: «Моей собственной практикой у пациентов, которые имеют инсульт, связанный с расслоением, было проведение антикоагулянтной терапии в течение 3 месяцев. Этот метод довольно безопасный в течение короткого отрезка времени, а в связи с неопределенностью данных можно предположить его возможные преимущества».

«Это часто очень молодые люди, так что они, в основном, получают пользу от антикоагулянтов, — говорит доктор Гольдштейн. – Имея более точные данные, я думаю, что риск и польза могут поменяться местами, так как мы не знаем, точно есть ли польза, и знаем, что всегда есть риск применения антикоагулянтов. Риск от приема аспирина также существует, но я буду теперь менее уверен в использовании антикоагулянтов, чем был раньше».