Международная команда во главе с исследователяим Weill Cornell Medical College осветила точные молекулярные шаги, которые позволяют раку поджелудочной железы распространятся на печень – событие, которое делает распространенную форму заболевания смертельной. Исследователи говорят, что их открытие может привести к таргетному лечению, которое замедлит метастазирование, и может предложить врачам новые биомаркеры для выявления ранних признаков рака поджелудочной железы.

Исследование, опубликованное 18 мая 2015 года в журнале Nature Cell Biology, сосредоточилось на роли маленьких, сферических пакетов, секретируемых опухолью, называемых экзосомами, которые содержат опухолевые белки, в подготовке благоприятной микросреды печени для метастазов рака поджелудочной железы.Экзосомы рака поджелудочной железы Экзосомы рака поджелудочной железы с экспрессией MIF индуцируют/готовят метастазирование в печень. Они вызывают фиброз печени (фибронектин, зеленый) и скопление иммунных клеток (макрофаги, красный).

Рак поджелудочной железы является одним из самых смертельных злокачественных новообразований – только 6% пациентов выживают в течение 5 лет после постановки диагноза, а средняя длительность выживания становит всего 6 месяцев.

«То, что пациенты, как правило, не испытывают симптомов – и, соответственно, им не ставится диагноз, — до тех пор, пока рак не станет очень распространенным и варианты лечения ограничены, — это делает рак поджелудочной железы таким смертельным», — сказал старший автор, доктор Дэвид Лиден, профессор детской кардиологии в Stavros S. Niarchos и профессор педиатрии в детском отделении Weill Cornell Medical College.

В исследовании, ученые воссоздали окружающую среду рака поджелудочной железы, используя мышиные модели, и обнаружили, что экзосомы ищут путь к печени во время самых ранних стадий рака.

После этого, в печени экзосомы захватываются постоянными клетками иммунной системы – клетками Купфера. Этот процесс изменяет экспрессию генов и состав белков в клетках Купфера, обучая их для производства мощного протеина. Этот протеин, в свою очередь, влияет на жизнедеятельность группы клеток, вызывая фиброз печени. Фиброз мешает нормальной функции печени и создает микросреду, благоприятную для метастазирования и роста опухоли.

При изучении, как экзосомы оказывают такое влияние на клетки печени, доктор Лиден и его команда обнаружили, что экзосомы рака поджелудочной железы содержат белок, который называют фактором, ингибирующим миграцию макрофагов (MIF). Когда ученые удалили MIF из экзосом, они отметили, что смогли предотвратить сознание фиброзной, поддерживающей опухоль микросреды в печени.

молекулярные шаги ракаЭтот рисунок иллюстрирует точные молекулярные шаги, которые позволяют раку поджелудочной железы метастазировать в печень.

«На мышиных моделях прогрессирования рака поджелудочной железы, экзосомы, содержащие MIF, освобождаются в кровоток до начала распознавания карциномы поджелудочной железы, и могут «обучать» печень, вызывая фиброз, — говорит первый автор, доктор Бруно Коста Силва, инструктор клетки и биологии развития в педиатрии в Weill Cornell.

– Наши открытия показывают, что созревание микросреды для метастазирования осуществляется на более ранних стадиях заболевания, чем считалось раньше».

После того, как они поняли суть этого процесса, исследователи попытались блокировать каждый отдельный шаг в этой последовательности. «Разрушение всего лишь одной части процесса в любой точке снижает метастазирование.

Это открытие, которое может привести к разработке мульти-таргетных методов лечения, что может продлить жизнь пациентов», — сказал доктор Лиден. Доктор Лиден и его коллеги проводили свое исследование в лабораториях Children’s Cancer and Blood Foundation в Weill Cornell.

Команда ученых также обнаружила, что MIF является высоко экспрессированным в экзосомах, которые циркулируют у пациентов с распространенным раком поджелудочной железы. Когда они исследовали образцы крови больных раком поджелудочной железы, ученые открыли, что уровень экзосомального MIF был намного выше у пациентов, у которых развились печеночные метастазы, чем у тех, кто избежал этой участи.

Они говорят, что эта белковая сигнатура может быть использована для прогнозирования, какие пациенты склонны к развитию метастазов в печень. Эти открытия стали возможными благодаря международному сотрудничеству между исследователями Weill Cornell Medical College, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, медицинского центра Университета Небраски, Пенсильванского университета и больницы Университета Осло.

Из-за того, что у 5% пациентов с диагнозом панкреатита развивается рак поджелудочной железы, исследователи считают, что MIF может также служить врачам биомаркером для мониторинга прогресса заболевания.

Доктор Лиден и его коллеги в настоящее время проверяют, как измерение уровней MIF в экзосомах, выделенных из крови пациентов, может точно определить риск развития рака у больных с нераковыми поражениями поджелудочной железы. Этот вид «жидкой биопсии» может позволить врачам раньше начать лечение, такое как хирургическая резекция, у пациентов с высоким риском, предотвратив прогрессирование болезни.