Ученые из Испанского национального онкологического исследовательского центра (CNIO) открыли новую стратегию борьбы с раком, которая очень отличается от существующей на сегодняшний день.

Их работа впервые показала, что теломеры – структуры, защищающие окончания хромосом – могут быть эффективной противоопухолевой мишенью: блокируя ген TRF1, который имеет важное значение для теломер, ученые обнаружили значительные улучшения у мышей с раком легких.

«Устранение теломерной защиты становится потенциальным механизмом для разработки новых терапевтических целей при раке легких», считают ученые Мария Гарсия-Беккариа, Паула Мартинез и Маринэла Мендес из Группы теломер и теломеразы в CNIO под руководством Марии Бласко. Исследование было осуществлено в сотрудничестве с Экспериментальной терапевтической программой, Экспериментальной онкологической группой, Гистопатологией, Молекулярной визуализацией и Отделением микроскопии в CNIO, а также с отделением ветеринарной медицины и хирургии в Университете Комплутенсе в Мадриде.

Каждый раз, когда клетка делится, она должна дублировать свой генетический материал – ДНК, которая упакована внутри хромосом. Однако, учитывая механизм репликации ДНК, конец каждой хромосомы не может быть воспроизведен полностью, и, как результат, теломеры укорачиваются с каждым делением клетки. Чрезмерно короткие теломеры токсичны для клеток, которые прекращают репликацию, и, в конечном счете, такие клетки удаляются путем старения или апоптоза.

Этот феномен известен в течение нескольких десятилетий, так же как и факт, что этого не происходит в опухолевых клетках. Раковые клетки пролиферируют без каких-либо существующих ограничений, и поэтому они постоянно делятся, но их теломеры не стают короче. Разгадка этого механизма состоит в том, что фермент теломераза в раковых клетках остается активным, тогда как в большинстве здоровых клеток он дезактивирован. Постоянное восстановление теломер с помощью теломеразы является одним из механизмов, который позволяет опухолевым клеткам быть бессмертными и делиться бесконечно.

Следовательно, очевидной стратегией по борьбе с раком является подавление фермента теломеразы в раковых клетках. Этот подход был испытан ранее, но с противоречивыми результатами: теломеры удалось укоротить, но это сокращение ставало смертельным для раковых клеток только после некоторого количества делений этих клеток, необходимых для полного разрушения теломер. Таким образом, эффекты этого подхода не можно было увидеть сразу.

В исследовании, результаты которого опубликованы в настоящее время, ученые также нацеливались на теломеры, но их метод полностью отличался от влияния на теломеразу.

Новый подход к быстрому разрушению покрытия теломер

Теломеры состоят из повторяющихся сотни раз последовательностей ДНК – это структура, которая укорачивается с каждым клеточным делением. Теломера ДНК связана с шестибелковым комплексом под названием шелтерин, который образует защитное покрытие. Стратегия ученых состояла в блокировании одного из белков шелтерина под названием TRF1, чтобы разрушить защитный щит теломеры.

Раньше никто не пытался осуществить идею влияния на один из белков комплекса шелтеринов, из-за страха столкнуться со многими токсическими эффектами, вызванными воздействием на эти белки, которые присутствуют как в раковых, так и в здоровых клетках.

«Никто не испытывал идею использовать один из шелтеринов, как цель против рака, — объяснила Бласко. – Трудно найти препараты, которые мешают связыванию белка с ДНК, и существует возможность, что препарат, нацеленный на покрытие теломер, может быть очень токсичным. По этим причинам, никто не использовал эту возможность раньше, хотя она имеет большой смысл».

Меньше побочных эффектов, чем ожидалось

Представленная работа под названием «Шелтерин как новая цель в раке» показала, что блокирование TRF1 вызывает лишь небольшое токсическое влияние и хорошо переносится мышами. «Однако, оно предупредило рост карциномы легких, уже развившейся у мышей», — пишут авторы в EMBO Molecular Medicine.

«Удаление TRF1 вызывает острое разрушение покрытия теломер, что приводит к старению клеток или их смерти. Мы обнаружили, что эта стратегия эффективно уничтожает раковые клетки, останавливает рост опухоли и имеет терпимые побочные эффекты», — объяснила Бласко.

TRF1 был подавлен двумя способами: генетически – у мышей был удален ген; химически, используя выбранные соединения из собственной коллекции активных веществ CNIO. Эти соединения, включая ингибитор ETP-470037, разработанные Экспериментальной терапевтической программой CNIO, могут стать отправной точкой в разработке новых препаратов для лечения рака.

«Мы показали, что можем найти потенциальные препараты, способные подавить TRF1, которые имеют терапевтические эффекты при пероральном введении мышам», — сказала Бласко.

Рак, не имеющий в настоящее время каких-либо терапевтических мишеней

Ученые работали с мышиными моделями рака легких – вид рака, который имеет самые высокие показатели смертности в мире. В частности, они использовали мышей с очень агрессивным видом рака легких, для лечения которого на сегодняшний день не существует мишени: опухоли имели активный онкоген K-Ras, а супрессор опухоли p53 отсутствовал. TRF1 является первой мишенью, которая способна подавить рост этих высокоагрессивных опухолей.

Работа длилась долго. Сначала исследователи выбрали белок TRF1 среди семейства шелтеринов. TRF1 является одним из наиболее изученных шелтеринов, который присутствует только на теломерах и имеет потенциал, как хорошая противоопухолевая мишень – его подавление также влияет на так называемые раковые стволовые клетки, которые могут отвечать за рецидив опухоли со временем.

Следующей целью было продемонстрировать, что TRF1 действительно является противораковой мишенью. Для этого, исследователи генетически блокировали его активность у мышей с раком легких, а также и у здоровых мышей, чтобы проверить токсичность этой процедуры.

Установив эффективность и низкую токсичность новой мишени, исследователи искали химические соединения, которые могли бы иметь активность против TRF1. Было обнаружено два типа таких соединений. «теперь мы ищем партнеров в фармацевтической промышленности для того, чтобы перенести результаты этого исследования на дальнейшие стадии разработки лекарственных средств», — сказала Бласко.