Врачи из Университета Людвига-Максимилиана в Мюнхене выяснили механизм, вовлеченный в детерминирование продолжительности жизни вырабатывающих антитела клеток, и идентифицировали новый перспективный биомаркер для мониторинга аутоиммунных заболеваний, например – рассеянный склероз и системная красная волчанка.

Так называемый гуморальный иммунный ответ опосредуется плазматическими клетками и играет центральную роль в борьбе с инфекциями. Плазматические клетки вырабатывают антитела – класс белков, которые специфически распознают инфекционные патогены и способствуют их уничтожению. Отдельные плазматические клетки производят только один вид антител, который обычно распознает единственную структуру. Тем не менее, антитела с некоторыми особенностями могут ошибочно атаковать ткани своего организма, вызывая аутоиммунные заболевания, такие как рассеянный склероз (РС) или системная красная волчанка (СКВ). «Поэтому жизненно важна сбалансированная регуляция производства и активности плазматических клеток», — сказал профессор Эдгар Мейнл (медицинский центр Университета Людвига-Максимилиана).

Продолжительный иммунитет, опосредуемый антителами, обеспечивается так называемыми долгоживущими плазматическими клетками, а доктор Мейнл и его коллеги в настоящее время определили новый механизм, вовлеченный в регуляцию продолжительности жизни этих вырабатывающих антитела клеток. Этот механизм включает в себя распространение определенного рецептора на поверхности клетки, названного BCMA, который, как известно, связывается с факторами, способствующими выживанию клеток. Расщепленный сегмент, который отделен от рецептора, можно обнаружить в кровообращении, и ученые показали, что он представляет собой полезный биомаркер для мониторинга тяжести аутоиммунных заболеваний. Новые данные опубликованы на сайте журнала NatureCommunications.

Протеаза g-секретаза расщепляет рецептор

Плазматические клетки развиваются из клеток-предшественников, называемых В-клетками, которые несут специфические связанные с мембраной рецепторы, которые распознают чужеродные белки, называемые антигенами. Когда В-клетка встречает ее родственный антиген, она дифференцируется в клон плазматических клеток, которые вырабатывают антигенсвязывающие белки в растворимой форме – антитела. Как долго вырабатывающие антитела плазматические клетки живут в организме – в значительной степени зависит от выживания рецепторов BCMA.

Когда BCMA связывается со своими лигандами — факторами выживания BAFF и APRIL,- активируется генетическая программа, которая эффективно увеличивает продолжительность жизни плазматической клетки. «Тем не менее, продолжительность жизни плазматических клеток не может быть увеличена до бесконечности. В противном случае, организм был бы завален антителами, что повысило бы риск аутоиммунной реакции, — объясняет доктор Мейнл. – Мы показали, в сотрудничестве с коллегами из Мюнхена, Берлина и Стокгольма, что связанный с мембраной фермент гамма-секретаза действует в роли тормоза иммунных реакций, фрагментируя BCMA».

Будучи так называемым трансмембранным рецептором, BCMA проходит через всю клеточную оболочку и выступает во внеклеточную среду. Гамма-секретаза удаляет открытую часть, разрезав белок внутри плазматической мембраны. То, что фермент расщепляет непосредственно рецептор, было неожиданно: «До настоящего времени, было только известно, что бета-секретаза участвует в деградации мембранных белков, которые уже были расщеплены другими ферментами. BCMA – это первый обнаруженный природный субстрат для гамма-секретазы, который непосредственно расщепляется ферментом, — говорит доктор Мейнл, — и это, возможно, объясняет тот факт, что внеклеточный сегмент рецептора необычно короткий».

Информативный иммунологический индикатор

Отщепленный фрагмент является стабильным, и может быть обнаружен в биологических жидкостях в виде растворимогоBCMA (sBCMA). Анализ клинических образцов от пациентов с рассеянным склерозом или СКВ показал, что молекула может служить полезным биомаркером аутоиммунных заболеваний. СКВ – это системное заболевание, которое влияет на весь организм. У пациентов с СКВ уровни sBCMA в крови оказались повышены и коррелировали с тяжестью заболевания. Рассеянный склероз – это органоспецифическое заболевание, которое поражает центральную нервную систему. «Соответственно, упациентом с РС уровни sBCMA были повышены именно в спинномозговой жидкости, которая омывает головной и спинной мозг, — говорит доктор Мейнл. – Так чтоsBCMA является показателем интенсивности текущих иммунных реакций. Поэтому sBCMA хорошо подходит для использования в качестве информативного клинического параметра для оценки терапевтического эффекта различных режимов лечения на плазматические клетки».

Эти данные могут способствовать развитию оптимизированных и персонализированных режимов лечения. В-клетки и система BCMA/BAFF/APRIL составляют перспективную мишень для лечения СКВ и рассеянного склероза, так как блокирование их активности может подавить выработку аутоиммунных антител. В случае СВ, препарат, направленный против BAFF, уже одобрен для клинического использования. К сожалению, по неизвестным причинам, он эффективен только в части пациентов. В настоящее время проводятся дальнейшие клинические исследования средств, влияющих на BAFF, APRIL и их рецепторы. В будущем, sBCMA может быть использован для определения и оптимизации влияния не только этих новых методов лечения, но и уже одобренных методов, так как он позволяет проводить мониторинг уровней плазматических клеток.