Коррекция нарушений в гене-супрессоре опухоли у мышей успешно превратила клетки колоректального рака обратно в нормально функционирующие клетки.

клетки рака превратились в нормальные

Подавление гена вызвало подобный раку ответ (слева); реактивация восстановила нормальное деление клеток (справа).

 

Авторы публикации в журнале Cell говорят, что ген-супрессор опухоли, известный как ген аденоматозного полипоза толстой кишки (ген-APC) поражен инактивирующей мутацией в подавляющем большинстве колоректальных опухолей.

Они обнаружили, что восстановление нормальных уровней человеческого гена колоректального рака у мышей останавливает рост опухоли и восстанавливает нормальное функционирование кишечника в течение всего лишь 4 дней.

По информации, полученной от Центра по контролю и профилактике заболеваний, колоректальный рак является второй по распространению причиной связанной с раком смертности в США. 135 260 людям в 2011 году был установлен этот диагноз.

Авторы исследования говорят: «На долю АРС-мутантных клеток колоректального рака приходится более 600 000 смертей ежегодно во всем мире».

Хотя их научные открытия носят предварительный характер, их потенциал проиллюстрировал старший автор Скотт Лау из Мемориального Онкологического центра имени Слоун Каттеринг в Нью-Йорке: «Режимы лечения распространенного колоректального рака включают комбинации химиотерапевтических препаратов, которые являются токсичными и в большей степени неэффективными, и которые все еще составляют основу лечения в течение последнего десятилетия».

Исследователи говорят: «Примечательно то, что опухоли были устранены в течение 2 недель после реактивации гена. В течение многих месяцев после этого не наблюдалось никаких признаков рака».

Эта лабораторная работа установила, что восстановление функции единственного гена-супрессора опухоли может привести к регрессу новообразования. Это открывает новые возможности для создания эффективных методов лечения рака.

Генные мутации не только инициируют рак, но и поддерживают его?

Хотя считается, что инактивирующие мутации инициируют колоректальный рак, было неизвестно, играет ли также инактивация АРС-гена роль в поддержании новообразования. Это и решили проверить ученые.

«Мы хотели узнать, будет ли достаточно коррекции нарушения АРС-гена при уже установленном раке для того, чтобы остановить рост опухоли и вызвать ее регресс», — сказал первый автор Лукас Доу, из Медицинского колледжа Вейлла Корнелла в Нью-Йорке.

Чтобы ответить на этот вопрос, доктору Лоу и его команде нужно было решить экспериментальную задачу. Попытки восстановить функции потерянных или мутировавших генов в раковых клетках часто может вызвать избыточную генную активность.

Для преодоления такого влияния на нормальные клетки, ученые использовали генетическую технику, которая могла точно и обратимо нарушать активность АРС-гена в новых мышиных моделях колоректального рака.

В соответствии с предыдущими данными, супрессия АРС-гена у животных активирует сигнальный путь WNT, который, как известно, контролирует пролиферацию, миграцию и выживание клеток.

После того, как в лабораторных моделях АРС-ген был реактивирован:

  • сигнальный путь WNT вернулся к нормальным уровням
  • остановилась пролиферация опухолевых клеток
  • клетки кишечника восстановили нормальное функционирование

В течение двух недель опухоли регрессировали и исчезли или реинтегрировались в нормальные ткани. В течение 6 месяцев наблюдения не было обнаружено никаких признаков рака.

Ученые также обнаружили, что их подход был эффективен у мышей с злокачественными колоректальными новообразованиями, содержащими мутации Kras и p53, которые обнаруживаются примерно у половины пациентов с колоректальным раком.

Хотя реактивация АРС-гена вряд ли будет полезной при других типах рака, экспериментальная методика может иметь далеко идущие последствия.

«Концепция идентификации специфичных для опухоли управляющих мутаций в центре внимания многих лабораторий во всем мире, — сказал доктор Доу. – Если мы сможем определить, какой тип мутаций и изменений является критически важным для управления ростом опухоли, мы сможем лучше подготовиться к выявлению более подходящих методов лечения конкретных видов рака».

До того, как лабораторные результаты найдут свое клиническое применение, необходимо еще провести некоторую работу.

«В настоящее время нецелесообразно прямо восстанавливать функцию АРС-гена у пациентов с колоректальным раком, — говорит доктор Лоу. – Доказательства подтверждают, что полное блокирование сигнального пути WNT, вероятно, будет очень токсичным для нормальных клеток кишечника».

«Тем не менее, наши результаты показывают, что небольшие молекулы, направленные на модуляцию, а не на блокирование сигнального пути WNT, могут достичь эффектов, аналогичных реактивации АРС-гена. Дальнейшая работа будет иметь решающее значение для определения, может ли ингибиция сигнального пути WNT или подобные подходы обеспечить долгосрочную терапевтическую ценность в клиническом использовании».