Экспериментальное лечение восстанавливает нормальный обмен жиров у животных с атеросклерозом.

Ученые из Университета Джона Хопкинса сообщили то, что может стать великим достижением в поиске новых методов терапии наиболее распространенной формы сердечно-сосудистых заболеваний, — они сообщили, что обнаружили способ остановить и обратить вспять прогрессирование атеросклероза у грызунов путем введения микроскопических наночастиц с химическом веществом, восстанавливающим способность животных правильно совершать обмен холестерина.

Что такое холестерин

Холестерин – это жировое вещество, которое засоряет, ужесточает и суживает кровеносные сосуды, значительно уменьшая их возможности доставлять кровь к сердцу и головному мозгу. Состояние, известное как атеросклероз сосудов, является ведущей причиной инфарктов миокарда и инсультов, которые отбирают 2,6 миллиона жизней во всем мире (по данным Всемирной организации здравоохранения).

Отчет о работе, опубликованный на сайте журнала Biomaterials, основан на недавнем исследовании той же группы ученых, в котором ранее определили молекулу жира и сахара под названием GSL в качестве виновника за ряд биологических нарушений, которые влияют на способность организма правильно использовать, транспортировать и очищать самого себя от холестерина, засоряющего сосуды.

Это более раннее исследование показало, что животные, употребляющие богатую жирами пищу, не страдали от заболеваний сердца, если перед этим им проводили лечение при помощи искусственного соединения, — D-PDMP, — которое блокирует синтез вредного GSL.

Но природная способность организма быстро расщеплять и выводить D-PDMP была главным препятствием для проведения попыток проверки его терапевтического потенциала у более крупных животных и людей.

Только что опубликованный отчет показывает, что ученые, по всей видимости, преодолели это препятствие путем инкапсуляции D-PDMP внутрь крошечных молекул, которые поглощаются быстрее и задерживаются в организме намного дольше. Исследователи говорят, что в этом случае их эксперименты показали, что эффективность D-PDMP при инкапсулировании таким способом выросла в десять раз.

Наиболее поразительно то, что нано-версия соединения была достаточно мощной, чтобы остановить прогрессирование атеросклероза. Тогда как предыдущее исследование ученых показало, что препарат был эффективным для предупреждения атеросклероза, но недостаточно мощным для того, чтобы остановить прогрессирование заболевания.

По словам ученых, возможно, самым важным является то, что нано-упакованный препарат улучшил физиологические исходы у животных с гипертрофией (утолщением) сердечной мышцы и его сократительной (насосной) дисфункцией, которые являются признаками прогрессирования болезни.

«Наши эксперименты ясно показывают, что, хотя содержимое и важно, упаковка может также играть ключевую роль в действии препарата, — сказал ведущий исследователь СубротоЧаттерджи, доктор философии, профессор медицины и педиатрии в Школе медицины Университета Джона Хопкинса, эксперт по вопросам метаболизма в Институте сердца и сосудов.

– В нашем исследовании, правильная упаковка значительно улучшила эффективность препарата и его способность не только предупредить заболевание, но и смягчить некоторые ее наихудшие проявления».

Исследователи считают, что это усиление действия происходит из-за быстрого поглощения различными тканями и органами и из-за медленного выведения инкапсулированной формы препарата.

Ученые могли отслеживать движение наночастиц внутри тел животных, пометив их радиоактивными индикаторами, которые визуализируются на компьютерной томографии.

Далее, для того, чтобы наблюдать за тем, как быстро организм расщепляет инкапсулированные и оригинальные формы препарата, исследователи проанализировали образцы почек от мышей, которые получали одну из форм соединения. Почки являются конечной остановкой на пути большинства препаратов внутри организма, перед тем как они выведутся через мочу. Нано-препарат оставался в организме животных намного дольше, — около 48 часов, — чем свободная форма, которая выводилась через почки в течение примерно часа.

В дальнейших экспериментах, ученые держали мышей, генетически предрасположенных к атеросклерозу, на богатой жирами диете в течение нескольких месяцев – достаточно долго для того, чтобы атеросклеротические бляшки накопились внутри их кровеносных сосудов. Через несколько месяцев, трети животных начали лечение при помощи инкапсулированного соединения, трети животных – при помощи его природной формы; остальные животные были контрольной группой, которая получала плацебо.

У мышей, которые получали плацебо, были обнаружены высокие уровни GSL – молекулы, ответственной за нарушенный метаболизм холестерина – и высокие уровни «плохого холестерина», или липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Они также имели опасно высокие уровни окисленных ЛПНП – особенно пагубного типа ЛПНП, образованного при слиянии со свободными радикалами, — и повышенный уровень триглицеридов – другого типа жиров, образующих бляшки.

Напротив, животные, получавшие инкапсулированный D-PDMP, имели нормальные уровни GSL и холестерина, как и животные, получавшие свободную форму D-PDMP. Однако, мышам, получавшим свободную форму D-PDMP, требовались в 10 раз более высокие дозы препарата для достижения тех уровней GSL и холестерина, которые наблюдались у животных, получавших нано-инкапсулированную форму препарата.

Когда ученые измерили толщину аорты у животных, – самого большого сосуда в организме, который отвечает за доставку обогащенной кислородом крови от сердца к остальным частям тела, — они обнаружили резкие различия между группами.

Аорты у животных, получавших плацебо, имели более толстые стенки с отложениями жира и кальция. У мышей, получавших любую форму препарата, стенки аорты выглядели лучше, но животные, получавшие нано-инкапсулированную форму D-PDMP, имели аорты, строение которых было почти неотличимым от аорт здоровых мышей, питающихся обычной диетой.

Исследователи сообщают, что наиболее поразительным было то, что лечение при помощи D-PDMP улучшало функцию сердца у мышей с тяжелыми формами атеросклеротического заболевания сердца, которая характеризовалась утолщением сердечной мышцы и скомпрометированной сократительной способностью. Ультразвуковое обследование показало, что размеры и сократительная способность сердца улучшились у животных, получавших лечение инкапсулированной формой препарата, почти возвратившись к изначальным уровням. Тем не менее, мышам, получавшим свободную форму препарата, требовались в 10 раз более высокие дозы для достижения аналогичных улучшений.

Высокий уровень холестерина возникает, когда организм получает его слишком много из еды, когда организм сам слишком много его синтезирует, или когда нарушена способность организма перенаправлять его в клетки и из них, или расщеплять его.

Современные методы лечения для снижения уровней холестерина работают путем блокирования синтеза холестерина или предупреждения его всасывания организмом. «Но синтез и абсорбция – это только два шага в цикле обмена холестерина, — говорит доктор Чаттерджи, — так что очень необходимы новые методы лечения, которые взаимодействуют с другими нарушениями этого цикла. D-PDMP является одним из кандидатов на такое лечение, поскольку он блокирует синтез GSL – основного регулятора многих механизмов, участвующих в нарушениях метаболизма жиров».

Исследователи говорят, что их следующий шаг состоит в том, чтобы проверить, насколько эффективен препарат у более крупных животных. Поскольку наночастицы, переносящие D-PDMP, изготовлены из себациновой кислоты – распространенного компонента слабительных средств, — исследователи говорят, что они полностью безопасны для людей. D-PDMP, который давно используется в фундаментальных исследованиях для экспериментального блокирования и изучения роста клеток и других основных клеточных функций, также считается безопасным для животных, но его профиль безопасности у людей неизвестен.