Эндоплазматический ретикулум является подобной лабиринту, трубчатой структурой внутри клеток, которая, кроме всего прочего, синтезирует многие из строительных блоков метаболизма глюкозы, такие как липиды и белки. Теперь, благодаря инструменту для скрининга новых препаратов, разработанному учеными, они открыли новое соединение, которое действует на ключевой механизм внутри эндоплазматического ретикулума, потенциально нацеливаясь на причину сахарного диабета 2 типа.

Инструмент для скрининга препаратов

Инструмент для скрининга препаратов – разработка ученых из Гарвардской школы общественного здравоохранения Т. Х. Чана, которые назвали потенциальный сахароснижающий препарат азорамидом (azoramide).

В статье, опубликованной в журнале Science Translational Medicine, ученые описали, как скрининговая технология может также быть способной выявить другие молекулы, которые нацелены на ключевой механизм в эндоплазматическом ретикулуме, который, как полагают, участвует в ряде других заболеваний, включая кистозный фиброз (муковисцидоз), пигментный ретинит, хорею Хантингтона и болезнь Альцгеймера.

Инсулинорезистентность является предшественником сахарного диабета 2 типа. Это состояние, при котором клетки не отвечают на инсулин, — хотя организм и вырабатывает этот гормон, необходимый клеткам для преобразования глюкозы в энергию, — что приводит к высокому уровню глюкозы в крови и ряду клеточных нарушений, повреждающих сердце и кровеносные сосуды.

Инсулинорезистентность появляется, когда эндоплазматический ретикулум находится в состоянии стресса.

Это может случиться, например, когда человек начинает страдать ожирением, и эндоплазматический ретикулум в его метаболических тканях — таких как поджелудочная железа, печень и жировая ткань – больше не может успевать за спросом на синтез белков и липидов, становится перегруженным питательными веществами.

Исследование предлагает рассматривать стресс эндоплазматического ретикулума в качестве механизма, управляющего сахарным диабетом

«Ученым уже некоторое время известно, что эндоплазматический ретикулум является ключевым механизмом, управляющим сахарным диабетом и метаболическими заболеваниями, но до этого исследования, усилия превратить эти знания в клинически используемые методы не были очень успешными», — говорит старший автор Гекхан С. Хотамислигил, профессор генетики и метаболизма.

Профессор Хотамислигил и его коллеги в своей статье описали, как они разработали две дополнительных аналитических процедуры для мониторинга за функционированием эндоплазматического ретикулума в клетках печени.

Используя скрининговый инструмент, ученые могут прямо измерять шапероны – молекулы, которые контролируют основные процессы в эндоплазматическом ретикулуме, таким как правильная пространственная укладка (фолдинг) белков, и способствуют им. Исследователи также могут оценить, насколько правильно эндоплазматический ретикулум осуществил фолдинг белка.

Если эндоплазматический ретикулум находится в состоянии стресса, шапероны не могут успевать за спросом на новые белки и липиды.

Ученые смогли показать, что при различных видах стресса эндоплазматического ретикулума соединение азорамид защищает клетки от неправильного функционирования и гибели.

Они также обнаружили, что азорамид в значительной степени улучшал уровни глюкозы крови у мышей с ожирением и у мышей с сахарным диабетом 2 типа. Ученые показали, что улучшение было результатом двух вещей: лучшего функционирования бета клеток, вырабатывающих инсулин, и большей чувствительности к инсулину в тканях.

Исследователи полагают, что одним из механизмов действия азорамида является увеличение количества шаперонов в эндоплазматическом ретикулуме.

Теперь ученые планируют проверить это соединение и другие, с подобными эффектами, в клинических испытаниях у людей.

Азорамид потенциально может защитить клетки сетчатки при пигментном ретините

Кроме ожирения, существуют и другие причины стресса эндоплазматического ретикулума. Наприме, это генетическая мутация, которая может привести к утрате зрения через стресс эндоплазматического ретикулума в клетках сетчатки. Заболевание, при котором это происходит, называется пигментным ретинитом.

В отдельной части исследования, ученые показали, что азорамид потенциально может защитить клетки сетчатки от этой болезни.

Профессор Хотамислигил сделал заключение: «Эти результаты показывают большой потенциал азорамида или препаратов с аналогичными функциями, направленными на эндоплазматический ретикулум. Дисфункция эндоплазматического ретикулума наблюдается при многих других заболеваниях, таких как кистозный фиброз (муковисцидоз), хорея Хантингтона, болезнь Альцгеймера. Это делает эту новую скрининговую стратегию захватывающим новым инструментом, который можно применять в многих лабораториях для открытия новых препаратов для лечения заболеваний, связанных со стрессом эндоплазматического ретикулума».