Исследование рака яичников обнаружило, что злокачественные новообразования могут быть вызваны одним лишь белковым дисбалансом внутри клеток. Открытие является большим достижением, так как, до настоящего времени, в качестве основной причины почти всех видов рака рассматривались генетические аберрации.

рак яичниковМикрофотография муцинозной опухоли яичников с низким злокачественным потенциалом: простой муцинозный эпителий (справа) и муцинозный эпителий с псевдорасслоением (слева)

 

Исследование, опубликованное 27 июля 2015 года в журнале Oncogene, продемонстрировало, что белковый дисбаланс является мощным прогностическим инструментом, указывающим на то, склонны ли пациенты или нет к ответу на химиотерапию, и склонна ли опухоль к распространению в другие места организма.

Результаты также открывают возможности новых методов лечения, направленных на обнаружение и предупреждение опасного дисбаланса в клетках.

Ведущий автор исследования, профессор Джон Лэдбури, декан факультета биологических наук в Университете Лидса, профессор механистической биологии, сказал: «Существуют огромные инвестиции с секвенирование генома человека с идеей, что, если мы получим всю необходимую генетическую информацию, мы сможет прогнозировать, имеете ли Вы предрасположенность к раку, и, в конечном счете, использовать точный подход на основе медицины для создания лечения. Наше исследование демонстрирует, что одного генетического скрининга недостаточно».

Исследование, возглавляемое учеными из Университета Лидса и Центра Рака Андерсона Техасского Университета, сосредоточилось на «пути Akt» — сигнальном пути внутри клеток, который управляет образованием рака и его распространением по организму.

В нормальных условиях клетка получает внешние сигналы через рецептор, связанный с клеточной стенкой (FGFR2 в данном исследовании). В результаты этого стимула рецептор внутри клетки «включается». Это приводит к рекрутингу сигнальных белков и инициации сигнального пути Akt, который отвечает за деление клетки. В некоторых раковых клетках этот путь постоянно включен. Традиционный подход к диагностике этого рака будет искать генетические модификации рецептора (или рекрутированных белков), которые могли бы быть ответственны за поддержание включенного состояния сигнального пути.

Новое исследование изучило изолированные раковые клетки без внешней стимуляции и обнаружило, что сигнальный путь Akt может быть активирован без генетической модификации. Два белка — Plcγ1 и Grb2 – конкурируют за связывание с FGFR2. Относительная концентрация этих белков будет диктовать, который из них свяжется в рецептором. Когда преобладает Plcγ1, он запускает сигнальный путь Akt. Таким образом, дисбаланс количеств двух белков может привести к пролиферации клеток и образованию рака.

Доктор Захра Тимсах, академический научный сотрудник в Школе молекулярной и клеточной биологии в Университете Лидса, которая была ведущим испытателем в исследовании, сказала: «Это соревнование за связывание с рецептором представляет собой неожиданный способ возникновения рака. Мы обнаружили, что в клетках, в которых истощен Grb2, рецептор FGFR2 уязвим к связыванию с Plcγ1, и что это запускает неконтролируемую пролиферацию. Увеличение количества Grb2 устраняет этот эффект и поддерживает нормальную активность FGFR2. Мы думаем, что в нормальных условиях два белка соперничают довольно равномерно, и что случаи связывания Plcγ1 позволяют размножение полезных клеток. Когда белки стают несбалансированными, Plcγ1 может выйти из-под контроля».

Исследователи также изучили процесс на мышиной модели и обнаружили, что истощение Grb2 приводит к развитию многочисленных опухолей в непосредственной близости к первичной опухоли, что указывает на то, что дисбаланс белка может играть роль в метастазировании – распространении рака по всему организму. Это имеет смысл, так как Plcγ1 может играть роль в увеличении движения клеток.

И наконец, исследователи изучили, прогнозирует ли дисбаланс между Grb2 и Plcγ1 прогрессирование рака яичников у пациентов. Измерение уровней белков в тканях пациентов с последующим анализом баз данных клинической информации от Атласа генома рака и других источников показало, что высокие уровни Grb2 в отношении к Plcγ1 и FGFR2 были связаны с значительно более благоприятным прогнозом, чем повышенные уровни Plcγ1.

Статистические данные показывают, что всего лишь до 40% пациентов с благоприятным балансом были живы спустя 7 лет после забора проб. Меньше 10% пациентов с высокими уровнями Plcγ1 и сайтами связывания FGFR2 прожили такой же период времени.

Профессор Лэдбури сказал: «С точки зрения пациента, важным выводом является то, что эти белки являются биомаркерами. Они могут предоставить информацию врачам о том, кто получит пользу от лечения и, что не менее важно, кто ее не получит. С точки зрения лечения, взаимодействие белков может быть хорошей терапевтической мишенью – Вы можете, например, воздействовать на Plcγ1, чтобы убедиться, что он не переполняет клетку».

Результаты предыдущих исследований подчеркивают, что корни возникновения рака – в генетических мутациях. Некоторые исследования указывают, что злокачественные новообразования возникают без генетической причины, например – из-за эпигенетической модификации белков; однако данное исследование показывает, что сигнализирование через рецепторы клеточной стенки может возникать без активации рецепторов, и поэтому негенетические причины могут быть очень важными в понимании рака у большого количества пациентов.

Исследователи в настоящее время работают с врачами в Университете Лидса над изучением тех же механизмов при других формах рака. Они также изучают возможность того, что другие клеточные рецепторы могут играть подобную FGFR2 роль в поддержании онкогенного сигналирования без активации самих себя.