Пациенты с синдромом Германски-Пудлака (СГП) страдают от симптомов, включающих альбинизм, нарушения зрения, замедление свертываемости крови, но некоторые версии этого генетического заболевания делает смертельными то, что у пациентов с определенными формами болезни развивается тяжелый и прогрессирующий фиброз легких. Новое исследование объяснило вероятный патологический механизм и продемонстрировало две возможных терапевтических стратегии в лабораторных экспериментах.

мембраныОбычно, когда раздражитель (например, пыль или дым) попадает в легкие, легочная ткань выводит белок на клеточную мембрану для сохранения клеток живыми. У нормальных мышей (слева) это происходит в течение 50 минут; у мышей с мутацией СГП-1 (справа) – это не так.

Неизлечимый и прогрессирующий легочный фиброз, который проявляется в виде затрудненного дыхания, начинает развиваться у большинства пациентов с синдромом Германски-Пудлака с двумя генетическими подтипами этого заболевания (СГП-1 и СГП-4), как правило – в возрасте 30-40 лет, и приводит к смерти в течение десяти лет. Распространение в мире этой болезни очень редко – СГП поражает примерно 1-2 человека на 1 миллион населения. Но на северо-западе Пуэрто-Рико только подтип СГП-1 поражает 1 чекловека на 1800 людей, а 1 человек из 21 несет ген заболевания.

«Наша работа является первой, описывающей механизм того, как у этих людей развивается легочный фиброз», — сказал Ян Чжоу, со-ведущий автор исследования, опубликованном в журнале Journal of Clinical Investigation, доцент молекулярной микробиологии и иммунологии в Университете Брауна.

Исследование показывает, что вовлечение специфических белков позволяет фиброзу прогрессировать у пациентов и у мышиных моделях. Ученые из Университета Брауна, Йельского Университета и Национального Института исследований человеческого генома даже достигли того, что могут манипулировать белками мышей для того, чтобы улучшить протекание болезни путем предупреждения гибели клеток и уменьшения избыточного фиброза легочной ткани.

Молекулярные механизмы

Исследование рассказывает историю о неудачной спасательной попытке на молекулярном уровне. Столкнувшись с каким-либо физиологическим раздражителем (например, дым или пыль), здоровые легкие вырабатывают хитиназа-3-подобный белок 1 (CHI3L1), который предотвращает гибель клеток в легких и восстанавливает области повреждения при помощи коллагена. Этот фиброз – безвреден, так как он не избыточный.

Однако, в легких пациентов с СГП ответ CHI3L1 не предотвращает гибель клеток по причине, обнаруженной учеными в своем исследовании. Продолжающаяся гибель клеток стимулирует организм производить еще больше CHI3L1, который дополнительно увеличивает фиброз.

«Организм пытается остановить повреждение клеток и восстановить сам себя, но, из-за этого генетического дефекта, эти попытки не удаются. Результатом этого является то, что уровень CHI3L1 будет все выше и выше, что приводит к избыточному фиброзу легких, — говорит автор исследования доктор Джек А. Элиас, декан медицины и биологических наук в Университете Брауна. – Цена этого – это то, что пациент не может контролировать ответ на повреждение, и у него развивается патологический фиброз».

В конце концов, функция легких нарушается комбинацией продолжающейся гибели клеток и продолжающимся формированием фиброзной ткани.

Роль CHI3L1, — который, как показали ученые в предыдущих исследованиях, является важным для других форм легочного фиброза, — становится ясной в результате измерений, показавших, что его уровни значительно более повышены в крови пациентов с СГП с болезнью легких, чем у пациентов с СГП с нормальными легкими. Исследователи – в том числе и Чун Геун Ли, профессор молекулярной микробиологии и иммунологии в Университете Брауна – показали, что чем выше уровни этого белка – тем тяжелее заболевание у этих пациентов. Эти результаты позволяют предположить, что повышение уровней CHI3L1 может служить клиническим биомаркером для врачей и пациентов, который позволит определить начало или прогрессирование легочного фиброза.

Ученые изучили связь CHI3L1 с другими ключевыми белками, и обнаружили, почему пациенты с СГП не могут использовать CHI3L1 для предотвращения гибели клеток легких. Без мутации СГП-1, CHI3L1 контролирует гибель клеток путем взаимодействия с белком на поверхности клеток под названием альфа-2 рецептор интерлейкина-13. Он начинается внутри клетки и выходит на поверхность клеточной мембраны. Однако у мышиных клетках и в человеческих тканях с мутацией СГП-1, выработка рецепторов снижена и их выход на поверхность клеток был значительно уменьшен. Мутация нарушает накапливание достаточного для контролирования гибели клеток количества альфа-2 рецептора интерлейкина-13 на клеточной мембране.

Вперед, к методам лечения

Исследователи стимулировали у мышей клетки для того, чтобы производить намного больше белка альфа-2 рецептора интерлейкина-13, чем обычно. При таком производстве на клеточных мембранах удалось добиться достаточного его накопления у мышей с СГП-1 для того, чтобы сохранить больше клеток живыми.

Продолжив свое исследование, ученые точно определили белок, который действует с CHI3L1 для того, чтобы стимулировать коллагеновое восстановление. Он называется CRTH2. Когда ученые подавили функцию CRTH2 у мутантных мышей с СГП-1, они смогли замедлить прогрессирование легочного фиброза.

Доктор Элиас говорит, что исследователи сотрудничали с компаниями, вырабатывающими препараты для подавления CRTH2. Новая цель состоит в том, чтобы увидеть, смогут ли они вырабатывать продлевающее жизнь лечение для пациентов с СГП с легочным фиброзом.

«У нас еще много экспериментальной работы, — говорит доктор Элиас. – В этот момент, если мы сможем показать, что уже готовы препараты, которые уже производятся различными компаниями, работают в наших моделях, то возможность приема этих препаратов людьми должна быть достигнута так быстро, как только это возможно».

Между тем, поиск способов защитить клетки от гибели, используя идеи исследования, может стать еще одной терапевтической возможностью.