Исследователи раскрыли, как иммунная система может создавать опасные мутации ДНК, когда борется с инфекцией

Хроническое воспаление, вызванное заболеванием или воздействием опасных химических веществ, уже давно связывалось с раком, но оставалось непонятно, как именно происходит этот процесс.

Богдан Феделес (справа), ведущий автор новой статьи о связи между хроническим воспалением и раком, рассматривает модель ДНК вместе с профессором Джоном Эссигманом, возглавляющим текущее исследование.

 

Теперь исследователи из Массачусетского технологического института открыли точный механизм, при помощи которого хроническое воспаление сожжет привести к развитию рака. Это открытие может привести к улучшению профилактики опухолей в будущем.

В статье, опубликованной в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences, исследователи описали, как одно из веществ, используемых иммунной системой для борьбы с инфекцией, может само создавать мутации ДНК, которые приводят к раку.

Каждое пятое злокачественное новообразование, как считается, вызвано воспалением, или оно способствует ему. «К таким ракам принадлежит и мезотелиома – тип рака легких, вызванный воспалением вследствие хронического воздействия асбеста, и рак толстого кишечника у людей с анамнезом воспалительного заболевания кишечника», — говорит Богдан Феделес, научный сотрудник кафедры биологической инженерии в Массачусетском технологическом институте, главный автор статьи.

Врожденный иммунный ответ

Воспаление является частью врожденного ответа организма на вторжение патогенов или потенциально вредных раздражителей. Иммунная система нападает на захватчика при помощи большого количества активных молекул, предназначенных для его нейтрализации, включая перекись водорода, окись азота и хлорноватистую кислоту.

Однако эти молекулы также могут вызвать побочное повреждение здоровым тканям вокруг места заражения. «Присутствие чужеродного патогена активирует иммунный ответ, который пытается бороться с бактериями. Но при этом он также повреждает некоторые нормальные клетки», — объяснил Феделес.

Предыдущая работа Питера Дедона, Стивена Танненбаума. Джеральда Вогана и Джеймса Фокса (все – профессора биологической инженерии в Массачусетском технологическом институте) обнаружила наличие повреждение участка в структуре ДНК под названием 5-хлорцитозин в воспаленных тканях мышей, зараженных патогеном Helicobacter hepaticus. Это поражение – поврежденная форма нормального основания цитозина – вызвано активной молекулой хлорноватистой кислоты, – основным ингредиентом бытового отбеливателя, – которая вырабатывается иммунной системой.

Исследователи раскрыли способ, при помощи которого хроническое воспаление может привести к раку. Рисунок 1 показывает нормальную пару азотистых оснований цитозина (С) и гуанина (G). На рисунке 2, воспаление, представленное в виде красного фона, повреждает пару азотистых оснований. Атом хлора присоединяется к цитозину, в результате чего возникает его нарушение под названием 5-хлорцитозин. На рисунке 3 измененный цитозин может образовывать пару с аденином (А). На рисунке 4 аденин направляет включение тимина (Т) на первоначальное положение (С). Таким образом, образование 5-хлорцитозина в ДНК приводит к образованию мутаций (замены пары C:G на пару T:A)

 

Джон Эссигман, профессор химии, токсикологии и биологической инженерии в Массачусетском технологическом институте, руководящий настоящим исследованием, говорит, что 5-хлорцитозин присутствует в высоких уровнях в тканях.

«Они обнаружили, что нарушения очень долго оставались в ДНК, а это значит, что у нас нет восстановительной системы для их устранения, — говорит профессор Эссигман. – Если нарушения также являются мутагенными, они могут инициировать рак».

Секвенирование ДНК развивающейся опухоли желудочно-кишечного тракта выявило два типа мутаций: основания цитозина изменились на основания тимина, а основания аденина изменились на основания гуанина. Поскольку 5-хлорцитозин еще не был изучен, как потенциальный канцерогенный мутаген, исследователи решили исследовать нарушение дальше, в попытке раскрыть его мутагенные способности.

Используя технику, разработанную ранее в лаборатории профессора Эссигмана, ученые сначала поместили нарушение 5-хлорцитозин в специфическое место в геноме бактериального вируса. Затем они реплицировали вирус внутри клетки.

Исследователи обнаружили, что, вместо того, чтобы всегда вступать в пару с основанием гуанин, как это делает цитозин, 5-хлорцитозин вступает в пару с аденином в 5% случаев – медицински релевантная частота мутаций.

Поврежденная ДНК

Полученные результаты показывают, что иммунная система, когда она вызвана инфекцией, вырабатывает хлорноватистую кислоты, повреждая цитозин в ДНК окружающих здоровых тканей. Это повреждение приводит к тому, что некоторые основания цитозина стают 5-хлорцитозином.

Богдан Феделес держит модель 5-хлорцитозина – мутагенного нарушения ДНК, возникающего в воспаленных тканях, которое может объяснить связь между хроническим воспалением и раком.

Кроме того, исследователи предполагают, что хлорноватистая кислота также повреждает цитозин в пуле нуклеотидов, который клетки используют в качестве резервуара нуклеотидов, что могут стать частью ДНК делящихся клеток. «Таким образом, во-первых, 5-хлорцитозин образуется в геноме ДНК. Во-вторых, он может образовываться в пуле нуклеотидов, а это значит, что эти нуклеотиды являются мутагенными сами по себе, — объяснил профессор Эссигман. – Этот сценарий лучше всего объясняет работу Джеймса Фокса и его коллег по раку желудочно-кишечного тракта».

Чтобы подтвердить, что 5-хлорцитозин является мутагенным в человеческой ДНК, исследователи реплицировали геном, содержащий нарушение, при помощи множества различных видов полимеразы – фермента, который собирает ДНК, – включая человеческую полимеразу. «Во всех случаях мы обнаружили, что 5-хлорцитозин является мутагенным, и вызывает тот же вид мутаций, обнаруживаемых внутри клеток, — сказал Феделес. – Это дает нам уверенность, что это явление на самом деле происходит в человеческих клетках, содержащих высокие уровни 5-хлорцитозина».

Более того, характеристика С-на-Т мутаций (замена цитозина на тимин) является очень распространенной, и присутствует в более 50% мутагенных сигнатур, связанных со злокачественными опухолями. «Мы считаем, что в контексте вызванного воспалением повреждения ДНК, многие из этих мутаций могут быть вызваны 5-хлорцитозином, возможно, в корреляции с другими типами мутаций в качестве части этих мутационным сигнатур», — сказал Феделес.

Иньшень Ван, главный исследователь в Департаменте химии Университета Калифорнии в Риверсайд, не участвующий в исследовании, говорит, что статья описывает новую механистическую связь между хроническим воспалением и развитием рака. «Благодаря комбинации биохимических, генетических, биологических подходов, исследователи обнаружили, что 5-хлорцитозин может привести к увеличению частоты мутаций С-на-Т, которые часто наблюдаются при раке у человека», — сказал Ван.

Изучение образцов тканей пациентов, страдающих воспалительными заболеваниями кишечника, обнаружило значительные уровни 5-хлорцитозина. Сравнив эти уровни с выводами ученых, исследователи прогнозировали, что накопление нарушений может увеличить частоту мутаций клетки до 30 раз.

Теперь ученые планируют провести дальнейшие исследования, чтобы подтвердить свой прогноз.