Международное исследовательское сотрудничество во главе с учеными из Массачусетского общего госпиталя выявило первый ген, мутации которого вызывают распространенную форму пролапса митрального клапана (ПМК) – нарушение клапана сердца, которое наблюдается у почти 2,5% населения.

В статье, опубликованной на сайте журнала Nature, исследователи сообщили об обнаружении мутаций в гене под названием DCHS1 у членов трех семей, в которых ПМК передается по наследству.

ген

«Эта работа дает представление о механизмах, регулирующих рост и развитие клапана, и заключает в себе ранее нераспознанную основу для долгосрочной структурной целостности митрального клапана», — говорит старший автор Сьюзан А. Слаугенхаупт, научный директор Научно-исследовательского института Массачусетского общего госпиталя, испытатель Центра человеческих генетических исследований, профессор генетики (неврологии) в Гарвардской медицинской школе, один из ведущих ученых в совместной группе, которая провела исследование.

Роберт Левин, доктор медицинских наук, из Центра сердца КорриганаМинехана, соавтор статьи в журнале Nature, сказал: «Это открытие может научить нас, как предупредить манифестацию этой врожденной болезни у людей, которые унаследовали мутантные формы этого гена.

Понимание того, как дефекты этого гена вызывают ошибки в раннем формировании клапана может указать на способы профилактики прогрессирования этого состояния для того, чтобы сохранить клапан и сердце здоровыми и помочь избежать осложнений».

Другой автор – Дэвид Милан, из Центра сердечно-сосудистых исследований – руководил изучением влияния гена на сердце в моделях на рыбках данио-рерио.

Митральный клапан – один из четырех клапанов, которые регулируют поток крови в сердце. Он расположен между левым предсердием и левым желудочком.

Клапан состоит из двух створок, которые открываются, чтобы пропустить кровь, и закрываются, чтобы предотвратить обратное ее движение. При ПМК створки клапана не смыкаются полностью, что позволяет крови течь в обратном направлении (процесс, называемый регургитацией).

У пациентов с тяжелым ПМК может развиваться одышка, аритмия сердца, сердечная недостаточность, инфекционный эндокардит. ПМК является самой распространенной причиной операций на митральном клапане.

Хотя ПМК может сопровождать заболевания соединительной ткани, такие как синдром Марфана, наиболее часто он проявляется в семьях без таких синдромов. Специфическая генетическая причина семейного ПМК не была раньше выявлена, и первый шаг ученых состоял в том, чтобы связать возникновение ПМК в одной большой семье с генетическим фактором риска, расположенном на 11 хромосоме.

Эта работа зависела от современной диагностики, разработанной доктором Левином и его коллегами в Лаборатории эхокардиографии, которая основывалась на их открытии трехмерной формы митрального клапана.

В текущем исследовании, детальный анализ ДНК пострадавших членов этой семьи выявил две редких мутации в гене DCHS1 – гене 11 хромосомы, ранее изученном у дрозофил.

Эксперименты на рыбках данио-рерио, проведенные доктором Миланом и его коллегами, показали, что инактивация аналогичного гена приводит к значительным дефектам в развитии сердца в месте, соответствующем митральному клапану, — дефектам, которые могли быть предотвращены введением нормальной копии человеческого гена DCHS1, но не предотвращались мутантной версией этого гена.

На основании этих результатов, ученые из Массачусетского общего госпиталя начали сотрудничать с другими группами, изучающими ПМК, для того, чтобы определить, имели ли те же мутации роль в других семьях с этим заболеванием. Анализ ДНК выявил две французские семьи, у которых ПМК был вызван другой мутацией гена DCHS1.

Дальнейшие эксперименты на клетках показали, что связанные с ПМК мутации значительно снижают экспрессию белка DCHS1, который помогает организовать то, как клетки выстраиваются в ткани.

Соавтор Расселл Норрис и его коллеги из Медицинского университета Южной Каролины проанализировали развитие мышей, у которых одна копия гена DCHS1 была мутантной, как и у членов пострадавшей семьи.

Их результаты показали, что этот ген играет решающую роль в правильном формировании митрального клапана, и что мутация приводит к изменениям митрального клапана, напоминающим человеческую болезнь.

«Это открытие требовало сотрудничества нескольких групп ученых – от клинической кардиологии и ультразвуковой диагностики до классической генетики, скрининга потенциальных мутаций у рыбок данио-рерио и функциональных исследований на наших мышиных моделях», — говорит доктор Левин, профессор медицины в Гарвардской медицинской школе.

Доктор Милан, доцент медицины в Гарвардской медицинской школе, добавил: «Эта международная команда ученых уже ищет другие гены, которые вызывают ПМК. Это могло бы указать нам на общие механизмы развития, которые могут быть мишенью для лечения, направленного на предотвращение прогрессирования в симптомное заболевание».