Ацикловир

Ацикловир (Aciclovir, Zovirax, Зовиракс) – особенно эффективный в отношении вирусов простого герпеса, опоясывающего герпеса (лишая) и ветряной оспы. Ацикловир является аналогом пуринового нуклеозида дезоксигуанозина, нормального компонента ДНК.

Разработчик ацикловира — американский фармаколог Гертруда Элайон^[1] — в 1988 году стала лауреатом Нобелевской премии по физиологии и медицине за разработку принципов создания препаратов, ориентированных на «молекулярные мишени», к которым относится и ацикловир.

Действующее вещество

Одноименное действующее вещество, Ацикловир, представлен натриевой солю. Это белый кристаллический порошок, растворимый в воде. Химическая формула: C₈H₁₁N₅O₃. Название: 2-Амино-1,9-дигидро-9-[(2-гидроксиэтокси)метил]-6H-пурин-6-он (и в виде натриевой соли).

Механизм действия

Противовирусная активность препарата связана с его способностью угнетать синтез вирусной ДНК. Однако далеко не все вирусы чувствительны к Ацикловиру. Данный препарат эффективен в отношении представителей семейства герпесвирусов.

Это семейство включает в себя 2 основных типов:

• Вирус простого герпеса I типа. Его обычно называют губным из-за характерных изъязвлений на красной кайме губ.
• Вирус герпеса II типа. Аналогичные высыпания на слизистой оболочке гениталиев, у мужчин – на головке полового члена, у женщин – в области вульвы.
• Возбудитель ветряной оспы. У лиц, перенесших это заболевание, может вызывать опоясывающий лишай.
• Вирус Эпштейна-Бара. Возбудитель инфекционного мононуклеоза и лимфомы Беркита.
• Цитомегаловирус. Поражает органы брюшной полости, слюнные железы, глаза.

Способы передачи этих вирусов с многообразны: контактный, воздушно-капельный, половой, внутриутробный, постгемотрансфузионный (через перелитую кровь).

Точно так же многообразны и проявления герпетической инфекции со стороны слизистых оболочек и внутренних органов. Многие склонны недооценивать опасность этих вирусов, особенно простого герпеса.

Быстро проходящие язвочки на губах не внушают опасения. А зря. Бесконтрольное распространение вируса герпеса приводит к тяжелым поражениям ЦНС и внутренних органов.

Кроме того, вирусы простого герпеса и цитомегаловируса включены в группу TORCH (ТОРЧ). Эта группа инфекций передается внутриутробно и представляет собой серьезную угрозу для здоровья и жизнеспособности плода.

Вирусы герпеса ДНК-содержащие. Каждая вирусная частица (вирион) снабжена двуспиральной нитью ДНК. Подобно другим вирусам они проникают внутрь клетки через дефект в клеточной мембране. Далее происходит многократная репликация (удвоение) исходной вирусной ДНК, размножение вирионов в геометрической прогрессии и последующая гибель клетки.

Репликация ДНК осуществляется с участием фермента ДНК-полимеразы. Внутриклеточное размножение вирионов жестко подавляется иммунной системой. Однако любые иммунодефицитные состояния (тяжелые сопутствующие заболевания, стрессы, переохлаждения, травмы, ВИЧ, и многое другое) приводят к активизации вирусов с соответствующими клиническими проявлениями.

Нуклеиновые кислоты. ДНК и РНК, как человеческие, так и вирусные, представляют собой сложные цепи с включенными в них азотистыми основаниями. Последовательностью азотистых оснований в цепи ДНК обусловлена индивидуальная и видовая специфичность макро и микроорганизма.

Азотистые основания, соединяясь с углеводами (рибозой или дезоксирибозой), образуют нуклеозиды. Один из нуклеозидов, тимидин, под действием фермента тимидинкиназы, активируется в дезокситимидин. Данное вещество включается в цепь реплицируемой ДНК.

 

Ацикловир, будучи синтетическим соединением, имеет большое сродство к тимидину. Поэтому он вступает во взаимодействие с тимидинкиназой. Под действием этого фермента он последовательно превращается в Ацикловир моно, ди и трифосфат. Ацикловира трифосфат встраивается в цепочку реплицируемой ДНК, вызывает ее повреждение. При этом он угнетает вирусную ДНК-полимеразу.

В итоге нарушается репликация вирусной ДНК, и вирус не размножается. Клинически это проявляется тем, что кожная сыпь не распространяется на новые участки, а имеющиеся изъязвления быстро заживают. Уменьшается местная болезненность, устраняются такие общие проявления герпетической инфекции как высокая температура и недомогание. Предупреждаются осложнения со стороны внутренних органов.

Терапевтическая ценность Ацикловира заключается и еще и в том, что он укрепляет иммунитет, и тем самым дополнительно стимулирует уничтожению вирусов. Свои качества препарат проявляет как в целостном организме (in vivo), так и в лабораторных условиях, в пробирке(in vitro). Он эффективен при местном нанесении на проблемные участки, при внутреннем приеме, и при инъекционном использовании.

При этом препарат не повреждает клетки макроорганизма, т.е. человека. Он реагирует только с вирусной тимидинкиназой, и ингибирует только вирусную ДНК-полимеразу. При этом надеяться, что Ацикловир полностью уничтожит все имеющиеся в организме вирусные частицы, не стоит.

Суть в том, что герпесвирусы, будучи внутриклеточными паразитами, хорошо «прячутся» внутри клетки, и «вылезают» из нее при неблагоприятных условиях, сопровождающихся иммунодефицитом. Поэтому, попадая в организм человека, вирус пребывает в нем до конца жизни человека.

Это скрытое присутствие называют персистированием. Например, вирус герпеса I типа чаще всего локализуется в тканях головного мозга, II тип чаще обнаруживается в нервах тазового сплетения, а возбудитель опоясывающего лишая – в веществе спинного мозга.

При этом вирус может годами, и даже десятилетиями не заявлять о себе, активизируясь при неблагоприятных условиях.

Активный вирус по нервным волокнам распространяется на кожу и слизистые оболочки, где и возникают соответствующие проявления. Ацикловир устраняет эти проявления вирусной инфекции и предупреждает ее дальнейшее распространение, но полностью сам вирус не уничтожает.

К тому же его эффективность в отношении цитомегаловируса довольно спорная. Его используют главным образом для профилактики цитомегаловирусной инфекции. А для лечения есть более активные препараты. Со временем к Ацикловиру развивается привыкание, связанное с резистентностью вирионов к этому препарату.

По-видимому, это связано с дефицитом или с нарушением структуры вирусной тимидинкиназы, нарушением структуры вирусной ДНК-полимеразы при длительном применении препарата.

История создания

Ацикловир был создан в 1974 г сотрудниками британской фармацевтической компании Glaxo Smith Kline, которая в то время носила название Wellcome Research Laboratories. В течение первых 4-х лет создатели препарата не афишировали свое открытие. Данные об Ацикловире были опубликованы лишь в 1977 г.

В 1982 г препарат под коммерческим названием Зовиракс был официально рекомендован для использования в клинической практике. Первоначально Зовиракс выпускался в виде мазей для наружного применения. Таблетки, которые сейчас пользуются популярностью, появились немного позже. В настоящее время Ацикловир под различными синонимическими названиями применяется в России и за рубежом.

Интересные факты

Фактический создатель препарата — Говард Шеффер. Однако Нобелевская премия «За открытие важных принципов лекарственной терапии» в 1988 г. была присуждена не ему, а его сотруднице – Гертруде Элайон.

Технология синтеза

Производные Ацикловира получают путем алкилирования 2,6-дихлорпурина 2 — бензоилоксихлорметиловым эфиром в специальных апротонных растворителях в условиях основного катализа. Полученное вещество тщательно измельчают на молотковой микромельнице.

Для приготовления таблеток применяются вспомогательные вещества: полиэтиленгликоль, целлюлоза, аэросил, кукурузный крахмал, магния стеарат, поливинилпирролидон. Для приготовления мазей применяют полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, эмульгатор №1.

 

Формы выпуска

• Таблетки 200 и 400 мг;
• Порошок для приготовления инъекций 250 мг во флаконах по 10 мл;
• Глазная мазь 3%;
• Мазь 5% и крем 5% для нанесения на кожу.

Зовиракс – первое патентованное название данного лекарственного средства. Производится в виде таблеток, мази, крема и инъекционного порошка филиалами Glaxo Smith Kline в различных странах, в т.ч. в Великобритании, Польше, Италии.

Под названием активного вещества Ацикловир выпускают многие российские фирмы – Акрихин, Озон Оболенское, Верофарм и другие. Есть также немецкий Ацикловир Гексал и хорватский Ацикловир Белупо.

Среди других лекарств-синонимов с действующим веществом Ацикловиром:

• Виролекс – таблетки 200 мг, глазная мазь 3%, мазь и крем для наружного применения 5%, порошок для инъекций. КРКА, Словения.
• Медовир – порошок для инъекций. 250 мг. Медокеми, Кипр.
• Герперакс – мазь 5%. Микро Лабс, Индия.
• Герпферон – мазь 5%. Фирн М, Россия.
• Ацигерпин – мазь 5%. Лайфсорс, Индия.
• Суправиран – крем 5%. Грюненталь, Германия.
• Ациклостад – крем 5%. Штада, Германия.
• Герпесин – порошок для инъекций. Лахема, Чехия.
• Герпевир – 2,5 % мазь дл янаружного применения. Корпорация Артериум, Украина.
• Ацивир – таблетки 200 мг, 5% крем. Нортон, Италия.
• Гевиран – таблетки 200, 400 и 800 мг. Польфарма, Польша.
• Виворакс – таблетки 200 мг, крем 5%. Кадила Фармасьютикалз Лтд, Индия.
• Агерп – крем 5%. Сперко, Украина.

Наряду с Ацикловиром применяются противовирусные препараты нового поколения – Ганцикловир, Валацикловир, Валганцикловир, Панцикловир. Действующие вещества у них другие.

Они выгодно отличаются от Ацикловира по ряду параметров. Эти препараты более эффективны в отношении цитомегаловируса, и вирусов герпеса. Отличаются большей биодоступностью, дольше действуют, более удобны в применении.

Показания

• Поражение кожи и слизистых оболочек вирусами простого герпеса I и II типов, в т.ч. и генитальный герпес
• Профилактика обострений и рецидива простого герпеса у лиц с нормальным иммунным статусом и с иммунодефицитными состояниями
• Лечение первичных и рецидивирующих инфекций, вызванных возбудителем ветряной оспы и опоясывающего лишая
• Комплексная терапия иммунодефицитных состояний, в т.ч. ВИЧ
• Профилактика цитомегаловирусной инфекции у лиц, перенесших трансплантацию костного мозга.

Дозировки

Данную информацию, можно получить на консультации у врача.

 

Фармакодинамика

При внутреннем приеме биодоступность препарата составляет 15-30%. Связывание с белками плазмы крови – 9-33%. Максимальная концентрация в плазме крови, необходимая для обеспечения противовирусного действия, создается спустя 1-2 часа.

Прием пищи не влияет на этот показатель. Препарат метаболизируется в печени с образованием неактивного метаболита 9-карбоксиметоксиметилгуанина. Практически весь Ацикловир выводится в неизменном виде с почками (84%) или в виде метаболита (14%). Ме6нее 2% препарата выводится через кишечник. Период полувыведения составляет 2-3 часа. При нарушении функции почек он может удлиняться до 20 часов.

Побочные эффекты

• ЦНС: головная боль, головокружение, общая слабость, спутанность сознания, тремор конечностей, галлюцинации, психозы, кома;
• ЖКТ: тошнота, рвота, диарея, боли в животе, желтуха, гепатит;
• Органы дыхания: одышка;
• Кожа: периферические отеки, сыпь, зуд, крапивница, алопеция, некроз кожи (при попадании препарата под кожу);
• Кровь: анемия, лейкопения, тромбоцитопения, повышение уровня билирубина, мочевины, креатинина, печеночных ферментов;
• Органы чувств: зрительные расстройства.

Данные побочные эффекты наблюдаются редко, в основном у пациентов с почечной недостаточностью, и быстро проходят после отмены препарата.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к Ацикловиру;
• Дети до 3 лет.

Взаимодействие с другими препаратами

• Иммуностимуляторы – усиливают действие Ацикловира;
• Пробеницид – замедляет выведение Ацикловира;
• Нефротоксичные препараты (антибиотики, средства химиотерапии) – дальнейшее ухудшение функции почек.

Беременность и лактация

Ацикловир проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко. Хотя токсическое влияние Ацикловира на плод не установлено, его назначают при беременности с крайней осторожностью, тщательно определяя соотношение пользы для матери и риска для плода. Ацикловир проникает в грудное молоко. Поэтому при его назначении грудное вскармливание прекращают.

Хранение

Хранить при температуре не выше 25⁰С. Срок хранения – 5 лет. Приготовленный раствор для внутривенных инфузий должен быть использован в течение 12 часов. Препарат отпускается по рецепту врача.