Алкоголизм – это тяжелое заболевание для человека, которое также очень дорого обходится обществу. Основной целью исследований алкоголя является изучение нейронных основ, связанных с переходом от употребления алкоголя к алкогольной зависимости.

lechenie_alkogolizma

Положительное подкрепление важно на ранних этапах употребления и злоупотребления алкоголем.

Отрицательное подкрепление может быть важным в начале употребления алкоголя людьми, занимающимися самолечением сопутствующих аффективных расстройств, но его роль увеличивается после перехода к зависимости.

Хроническое воздействие алкоголя индуцирует изменения в нейронных цепях, которые контролируют мотивационные процессы, включая возбуждение, вознаграждение и стресс. Эти изменения влияют на системы, использующие сигнальные молекулы:

  • дофамин,
  • опиоидные пептиды,
  • гамма-аминомасляную кислоту,
  • глутамат
  • серотонин,
  • а также системы, модулирующие реакцию мозга на стресс.

Эти нейроадаптации вызывают изменения в чувствительности к эффектам алкоголя после повторяющегося воздействия (т. е. сенсибилизация и толерантность) и состояние отмены после прекращения приема спиртного.

Хроническое воздействие спиртного также приводит к стойким нейронным дефицитам, некоторые из которых могут полностью восстановиться после длительного периода воздержания. Тем не менее, организм остается уязвимым к рецидиву, даже после длительного периода абстиненции.

Недавние исследования, сосредоточенные на системах возбуждения, вознаграждения и стресса головного мозга, ускорили наши знания компонентов алкогольной зависимости и сделали вклад в развитие новых стратегий лечения.

Алкоголизм, также называемый алкогольной зависимостью, является хроническим рецидивирующим заболеванием, которое прогрессирует и имеет серьезные вредные последствия для здоровья.

Развитие алкоголизма характеризуется частыми эпизодами интоксикации, влечением к спиртному, употреблением алкоголя несмотря на неблагоприятные последствия, компульсии к поискам и употреблению спиртных напитков, потерей контроля в ограничении потребления алкоголя, появление негативного эмоционального состояния при его отсутствии.

 

Компульсия (от лат. compello — «принуждаю»[1], англ. compulsive — «навязчивый», «принудительный») — синдром, представляющий собой периодически, через произвольные промежутки времени, возникающее навязчивое поведение. Действия, которые, как человек чувствует, он вынужден выполнять. Невыполнение этих действий повышает тревожность у человека до тех пор, пока он не отказывается от сопротивления позыву. Компульсивные симптомы характерны для обсессивно-компульсивного расстройства и ананкастного расстройства личности. Компульсии могут быть (но не обязательно) связаны с обсессиями — навязчивыми мыслями.

 

Основной целью фундаментальных исследований алкоголизма является изучение нейронных основ употребления алкоголя и патологическое прогрессирование в алкогольную зависимость. Доклинические исследования используют широкий спектр методов для оценки молекулярных, клеточных и поведенческих событий, связанных с переходом в алкогольную зависимость.

Эти методы используются в сочетании с животными моделями, которые имитируют разные составляющие алкогольной зависимости у людей.

Хроническое воздействие больших доз алкоголя вызывает контрадаптивные нейронные изменения, которые влияют на мотивационные свойства алкоголя и управляют дальнейшими поисками спиртного.

Эта статья суммирует некоторые базовые нейробиологические механизмы, связанные с мотивационными аспектами алкогольной зависимости. В ней кратко рассмотрены роль систем вознаграждения и стресса головного мозга, в частности, в нейродегенерации, связанной с длительным воздействием алкоголя, потенциал рецидива и восстановления при длительном воздержании.

images

Подкрепление и переход от употребления алкоголя к зависимости

Подкрепление – это процесс, при котором реакция или поведение усиливается на основании предыдущего опыта.

Положительное подкрепление описывает ситуацию, при которой предположительно позитивные стимул или опыт (например, вызванная алкоголем эйфория) увеличивает вероятность того, что человек выработает определенную реакцию (например, поведение с поиском алкоголя).

Отрицательное подкрепление возникает, когда вероятность инструментальной реакции (например, поведение с поиском алкоголя) увеличивается, если эта реакция позволяет человеку обойти или облегчить (например, реакция избегания) неприятный стимул.

При алкогольной зависимости, неприятный стимул часто состоит из мотивационных / аффективных симптомов (например, беспокойство, дисфория, раздражительность и эмоциональная боль), которые появляются при отсутствии алкоголя (например, во время воздержания) и которые являются результатом предварительного прекращения употребления алкоголя.

Таким образом, люди могут пить, чтобы предотвратить или ослабить беспокойство, которое они испытывают при прекращении употребления алкоголя. При положительном и отрицательном подкреплении, стимулы, которые становятся ассоциированными с алкоголем или прекращением его приема, могут мотивировать дальнейшие поиски спиртного.

Употребление алкоголя может быть вызвано и положительным, и отрицательным подкреплением, хотя их относительный вклад изменяется во время перехода от употребления алкоголя к злоупотреблению и к зависимости.

Положительные подкрепляющие эффекты алкоголя, как правило, признаются важными мотивирующими факторами на ранних этапах употребления алкоголя. Эти эффекты чаще изучаются при помощи использования животных моделей.

Негативные подкрепляющие эффекты алкоголя могут способствовать употреблению алкоголя на ранних стадиях у людей, страдающих сопутствующими психическими расстройствами и использующих спиртное для самолечения этих расстройств. Сопутствование проблемам с алкоголем тревоги и депрессивных / биполярных расстройств достаточно распространено.

Таким образом, эти люди могут использовать спиртное, чтобы облегчить симптомы сопутствующих нарушений. Однако, как правило, негативные подкрепляющие эффекты алкоголя становятся критическим компонентом мотивации употреблять спиртные напитки во время перехода к зависимости, когда возникают симптомы абстиненции после прекращения приема алкоголя; в этом случае человек пьет, чтобы избежать этих симптомов синдрома отмены.

P1

Нейроадаптация

Изменения значений подкрепления во время перехода от употребления и злоупотребления алкоголем к зависимости отображает (контр)адаптивные нейронные изменения в результате хронического воздействия больших количеств алкоголя.

Во время ранних этапов употребления спиртного, оно в значительной степени мотивируется положительными подкрепляющими эффектами алкоголя, тогда как в состоянии зависимости употребление мотивируется и положительными, и отрицательными подкрепляющими эффектами. Многие процессы способствуют повышению мотивации поиска спиртного во время развития зависимости.

Сенсибилизация относится к увеличению подкрепления после повторяющегося воздействия.

Толерантность относится к уменьшению эффективности подкрепления после неоднократного воздействия. Как только возникает нейроадаптация, удаление алкоголя из организма приводит к развитию синдрома отмены (абстинентного синдрома).

  • Сенсибилизация. Теория стимулирующей сенсибилизации утверждает, что вызывающие зависимость вещества активируют нейронную систему, отвечающую за связывание стимулов с событиями, ассоциированными с активацией этой системы. В результате этого, эффекты алкоголя становятся тесно связанными с желательными стимулами. После многократного воздействия спиртного, эти желания становятся сильнее и трансформируются в патологическое влечение к спиртному. Хотя эта теория чаще используется для описания зависимости от других веществ, ее роль подтверждена и при развитии алкоголизма.
  • Толерантность. Организм, который хронически поддается воздействию алкоголя, развивает толерантность к функциональным, метаболическим эффектам и свойствам подкрепления. После того, как развивается толерантность к приятным эффектам алкоголя, человеку нужны более высокие дозы спиртного, чтобы достичь того же влияния. Это постепенное повышение доз спиртных напитков приводит к еще большей толерантности к приятным эффектам алкоголя.
  • Синдром отмены. После хронического воздействия алкоголя, его устранение вызывает множество симптомов синдрома отмены, некоторые из которых увеличивают мотивацию поисков и употребления спиртного (то есть, имеют мотивационную значимость). Физиологические аспект синдрома отмены обычно длятся до 48 часов после прекращения воздействия алкоголя и включают судороги, двигательные нарушения, вегетативные расстройства (например, потливость, тахикардия, беспокойство). Кроме того, воздержание связано с отрицательным аффективным состоянием, которое характеризируется тревогой, дисфорией и раздражительностью, которые обычно развиваются на ранних этапах абстиненции, но могут длиться очень долго. Теория аллостазаутверждает, что отрицательное аффективное состояние, вызванное синдромом отмены, является главной движущей силой в склонности к рецидиву употребления алкоголя.

 

Нейронные сети головного мозга, опосредующие подкрепление алкоголя

Нейронную сеть можно представить в виде ряда нервных клеток (т. е. нейронов), которые соединены между собой и передают информацию, относящуюся к определенной функции.

В такой цепи информация передается между нейронами при помощи электрохимических процессов передачи сигналов. Активированные нейроны высвобождают химические сигнальные молекулы (т. е. нейромедиаторы), которые связываются со специфическими белками (т. е. рецепторами) на других нейронах.

В зависимости от участвующего нейромедиатора, это связывание может привести к электрическому возбуждению или торможению последующих нейронов в сети. Алкоголь взаимодействует с несколькими системами нейромедиаторов в нейросетях вознаграждения и стресса в головном мозге. Эти взаимодействия вызывают острые подкрепляющие эффекты алкоголя.

При хроническом воздействии, эти взаимодействия приводят к изменениям нейронной функции, которые лежат в основе развития сенсибилизации, толерантности, синдрома отмены и зависимости.

Исследования, используя фармакологические, клеточные, молекулярные, визуализационные, генетические и протеомные методы, уже выяснили детали некоторых из этик эффектов алкоголя. Рисунок 1 иллюстрирует изменение роли сетей положительного и отрицательного подкрепления во время перехода от употребления алкоголя к алкогольной зависимости.

1_gilpin

 

Рисунок 1. Изменение активности нейронной сети вознаграждения опосредует острое положительное подкрепление эффектов алкоголя, а стрессовые сети опосредуют отрицательное подкрепление зависимости во время перехода от употребления спиртного к алкоголизму.

Ключевыми элементами системы вознаграждения являются дофаминовые (DA) и опиоидные нейроны (VTA), которые действуют в вентральной области покрышки и прилежащем ядре, и которые активируются при первом употреблении спиртного и на ранних стадиях прогрессирования в зависимость.

Ключевыми элементами стрессовой нейронной сети являются кортикотропин-рилизинг-фактор (CRF) и норадреналин (NE) высвобождающие нейроны, которые сходятся на ГАМК-интернейроны в центральных ядрах миндалевидного тела, и которые активируются при развитии зависимости.

 

Нейронная сеть вознаграждения и нейромедиаторные системы

Дофаминовая система.

Дофамин является нейромедиатором, который, прежде всего, участвует в нейронной сети, называемой мезолимбической системой, которая связывает вентральную область покрышки среднего мозга с прилежащим ядром (nucleusaccumbens). Эта сеть влияет на то, как организм ориентируется в изменениях стимулирования в окружающей среде – то есть влияет на стимулирующую мотивацию.

Исследования подтверждают, что дофамин также играет роль в стимулирующей мотивации, связанной с острой алкогольной интоксикацией. Например, употребление алкоголя может быть блокировано при помощи введения небольших доз соединения, которое препятствует нормальной активности дофамина (т. е. антагониста дофамина), прямо в прилежащее ядро.

Кроме того, прием спиртного и даже ожидание того, что алкоголь будет доступен, вызывает высвобождение дофамина в прилежащем ядре, что определяется с помощью повышения его уровней в интерстициальной жидкости вокруг нейронов.

Тем не менее, повреждение мезолимбической дофаминовой системы не полностью устраняет подкрепление алкоголя, указывая на то, что дофамин является важным, но не обязательным, компонентом подкрепления алкоголя. И, наконец, воздержание от алкоголя вызывает снижение функции дофамина у зависимых людей, которое может способствовать симптомам абстиненции и рецидиву алкоголизма.

Опиоидная система.

Эндогенные опиоиды являются небольшими молекулами, естественным путем производимые в организме, которые напоминают морфин и вовлечены в действие опиатов и алкоголя. Существует три класса эндогенных опиоидов: эндорфины, энкефалины и динорфины. Все они действуют при помощи взаимодействия с тремя подтипами опиоидных рецепторов — μ, δ, и κ.

Иследователи предположили, что положительное подкрепление алкоголя опосредовано, по крайней мере –отчасти, высвобождением эндогенных опиоидов в головном мозге. Эта гипотеза поддержана многими исследованиями, демонстрирующими, что антагонисты опиоидов, действующие на все подтипы опиоидных рецепторов или только на определенные подтипы, подавляют употребление алкоголя у многих видов и моделях.

Более того, полная инактивацияμ-опиоидных рецепторов блокирует самостоятельное употребление алкоголя у мышей. Препарат налтрексон, не специфический антагонист опиоидных рецепторов, в настоящее время используется для лечения алкоголизма у людей и особенно эффективен для уменьшение тяжелого пьянства.

Опиоидная система влияет на употребление алкоголя при помощи взаимодействия с мезолимбической дофаминовой системой и независимо от нее, на что указывает вызванное алкоголем повышение внеклеточного содержания эндорфинов в прилежащем ядре (см. рис. 2). Антагонисты опиоидных рецепторов мешают эффектам вознаграждения алкоголя, действуя в вентральной области покрышки, прилежащем ядре и центральном ядре миндалевидного тела.2Система гамма-аминомасляной кислоты.

Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) является основным тормозящим нейромедиатором в головном мозге. Она действует через два подтипа рецептором под названием ГАМКА и ГАМКБ. Алкоголь может увеличить активность ГАМК в мозге при помощи двух основных механизмов:

  • Он может действовать на высвобождающие ГАМК (т. е. пресинаптические) нейроны, что приводит к увеличению высвобождения ГАМК; или
  • Он может действовать на принимающий сигнал (т. е. постсинаптический) нейрон, содействуя активности рецептора ГАМКА.

Употребление алкоголя подавляется соединениями, которые вмешиваются в действие рецептора ГАМКА(т. е., антагонистами рецепторов ГАМКА), а также соединениями, которые стимулируют рецепторы ГАМКБ (т. е., агонистами ГАМКБ) в прилежащем ядре, вентральном бледном шаре, опорном ядре концевой полоски и миндалевидном теле.

Из них, центральное ядро миндалевидного тела – область мозга, важная для регуляции эмоциональных состояний – особенно чувствительна к подавлению употребления алкоголя при помощи соединений, которые действуют на систему ГАМК (т. е., ГАМК-ергические соединения).

Действительно, острое и хроническое воздействие алкоголя вызывает повышение передачи сигналов при помощи ГАМК в этой области мозга. Кроме того, соединения, действующие на специфический компонент комплекса ГАМКА-рецептора (например, α1-субъединицу) подавляет употребление алкоголя, если их ввести в вентральный бледный шар – важную область, которая получает сигналы от нейронов, размещенных в миндалевидном теле.

Хроническое воздействие алкоголя также приводит к изменениям в системе ГАМК. Например, в некоторых областях головного мозга алкоголь влияет на экспрессию генов, которые кодируют компоненты ГАМКА-рецептора. Это было продемонстрировано при помощи изменений в составе субъединиц в рецепторах в этих областях, наиболее последовательными из которых было уменьшение α1- и увеличение α4-субъединиц.

Функции ГАМКА-рецепторов также регулируются молекулами, известными как нейроактивные стероиды, которые вырабатываются в головном мозге и других органах. Алкоголь повышает уровни многих нейроактивных стероидов в головном мозге. Эта повышенная активность нейроактивных стероидов в мозге после воздействия алкоголя не зависит от их выработки в периферических органах.

Взятые вместе, эти результаты подтверждают, что нейроактивные стероиды являются потенциально важными модуляторами изменений функций ГАМК во время развития алкогольной зависимости, возможно, действуя прямо на ГАМКА-рецепторы.

Система глутамата.

Глутамат является основным возбуждающим нейромедиатором головного мозга. Он действует через несколько подтипов рецепторов, включая NMDA-рецептор. Система глутаматаучаствует в острых подкрепляющих действиях алкоголя, а эффекты алкоголя на организм можно имитировать при помощи антагонистов NMDA-рецепторов. В отличие от влияние на ГАМК, алкоголь подавляет активность глутамата в мозге.

Например, острое воздействие алкоголя снижает внеклеточные уровни глутамата в области мозга под названием полосатое тело (striatum), которое, среди прочих структур, содержит прилежащее ядро. Острое употребление алкоголя также подавляет опосредованную глутаматом передачу сигналов в центральном ядре миндалевидного тела – влияние, которое усиливается при хроническом воздействии алкоголя.

Скорее всего, алкоголь влияет на передачу сигналом глутаматом при помощи изменения функций NMDA-рецепторов и рецепторов под названием mGluR5 (метаботропныйглутаматный рецептор 5-го подтипа). Участие NMDA-рецепторов в алкоголизме особенно интересно, так как они также играют роль в нейропластичности – процессе, характеризуемом нейронной реорганизацией, которая, вероятно, способствует повышенной возбудимости и влечению при воздержании от спиртного.

Поскольку алкоголь, как правило, снижает активность глутамата, мозг адаптируется к хроническому его воздействию и поддерживает «нормальное» состояние, повышая активность глутамата. Когда прием спиртного прекращается, повышенная функциональность рецепторов глутамата делает нейроны чрезмерно чувствительными к возбуждающим сигналам глутамата, что приводит к повышенной возбудимости.Соединения, действующие на систему глатамата, также используются в лечении алкогольной зависимости.

Например, препарат Акампросат модулирует передачу сигналов при помощи глутамата, действуя на NMDA и/или метаботропныеглутаматные рецепторы. Таким образом, уменьшая чрезмерную активность глутамата, акампросат блокирует избыточное употребление алкоголя.

Кажется, этот процесс зависит от участия генов, таких как Per2, которые, как правило, участвуют в поддержании нормального суточного ритма организма. Способность акампросата подавлять употребление алкоголя наблюдается у разных видов, и препарат был одобрен для лечения алкоголизма у людей, в первую очередь – из-за его предполагаемой способности уменьшить непреодолимое влечение к спиртному и негативное влияние на трезвых алкоголиков.

Серотониновая система.

Нейромедиатор серотонин (также известный, как 5-гидрокситриптамин) давно уже является объектом изучения потенциальной фармакотерапии алкоголизма, из-за точно установленной связи между истощением серотонина, импульсивностью и употреблением алкоголя.

Фармакологические соединения, которые влияют на серотониновую систему, ингибируя обратный захват серотонина или блокируя специфичные подтипы серотониновых рецепторов, подавляют употребление алкоголя у крыс. Однако некоторые исследователи обсуждают, смогут ли эти соединения повлиять на употребление алкоголя, не влияя на общее поведение в целом.

Во время воздержания от алкоголя, высвобождение серотонина в прилежащем ядре у крыс подавлено, и это снижение частично обратимо при помощи приема алкоголя.

225

Нейронные сети стресса и нейромедиаторные системы

Кортикотропин-рилизинг-фактор и нейропептид Y. Недавние исследования привели к гипотезе, что переход к алкогольной зависимости предполагает нарушения регуляции не только нейронных сетей, участвующих в вознаграждении, но и сетей, которые опосредуют поведенческие реакции на стресс.

Вызванные алкоголем нарушения систем стресса и антистресса головного мозга способствуют отрицательному эмоциональному состоянию, характерному для алкогольной абстиненции. Одна из систем стресса включает сигнальную молекулу кортикотропин-рилизинг-фактора, который вырабатывается и выделяется в гипоталамусе, активирует основную стрессовую систему организма под названием гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось.

Однако активация системы кортикотропин-рилизинг-фактора за пределами гипоталамуса также приводит к развитию состояния с выраженным беспокойством у животных. Некоторые наблюдения указывают на то, что экстрагипоталамичный кортикотропин-рилизинг-фактор способствует развитию алкогольной зависимости.

Например, у крыс с алкогольной зависимостью наблюдается повышенное внеклеточное содержание кортикотропин-рилизинг-фактора в центральных ядрах миндалевидного тела. Кроме того, введение антагонистов кортикотропин-рилизинг-фактора прямо в эту область головного мозга подавляет беспокойство и увеличение употребления алкоголя, которые связаны с алкогольной зависимостью.

НейропептидY – еще одна молекула, участвующая в регуляции стрессовой реакции организма. Он имеет нейронный и поведенческий профиль, который почти полностью противоположен кортикотропин-рилизинг-фактору.

Например, нейропептид Y имеет мощные эффекты по снижению беспокойства у животных. Кроме того, у крыс с алкогольной зависимостью наблюдается снижение содержания нейропептида Y в центральных ядрах миндалевидного тела во время воздержания. Кроме того, стимуляция его активности в этой области мозга подавляет беспокойство и повышение употребления алкоголя.

Анатомической распределение нейропептида Y и кортикотропин-рилизинг-фактора сильно перекрывается, что подтверждает, что один из них может служить «буфером» для эффектов другого.

Новые связанные со стрессом системы. Существует много таких систем, которые могут быть важными для развития алкогольной зависимости, в том числе связанные с норадреналином, орексином, вазопрессином, динорфином, ноцицептином, нейропептидомS и нейрокинином.

Недавнее исследование выявило, что нейрокинин-1 и его рецепторы являются потенциальной мишенью для фармакологического лечения алкоголизма. Это исследование обнаружило, что полное генетическое блокирование рецепторов нейрокинина-1 подавляет употребление алкоголя у мышей. На основании этих результатов, были использованы фармакологические и нейровизуализационные подходы для того, чтобы продемонстрировать, что антагонизм к рецепторам нейрокинина-1 уменьшает влечение и нейроэндокринные реакции на сигналы, связанные с алкоголем.

Consommateur-de-vodka

 

Поздние стадии алкогольной зависимости

Нейродегенерация

Хроническое воздействие высоких дох алкоголя может привести к глубоким изменениям в морфологии, пролиферации и выживании нейронов. Например, в норме новые нейроны постоянно создаются из нейронных стволовых клеток в течение всей жизни организма. Однако у крыс, злоупотребляющих алкоголем, пролиферация нейронных стволовых клеток и выживание нейронов во время воздействия алкоголя снижены.

Методы визуализации также выявили существенное уменьшение объема многих структур мозга у людей-алкоголиков, особенно префронтальной коры и мозжечка, хотя длительные периоды воздержания, кажется, способствуют частичному восстановлению этих структурных дефицитов.

Префронтальная и орбитофронтальная кора играют центральную роль в исполнительных функциях, таких как принятие решений. Соответственно, дефицит в этих областях мозга может повлиять на мотивационные нейронные сети, ухудшая способность организма подавлять импульсивное поведение, и, тем самым, содействуя дальнейшему употреблению алкоголя.

Недавно, методы визуализации были использованы для того, чтобы показать, что алкоголики имеют более малый объем миндалевидного тела, чем не-алкоголики, и что это является прогностическим фактором для последующего рецидива алкоголизма. Это направление изучает развитие, сохранение и рецидивирование алкоголизма в доклинических и клинических исследованиях.