Кетоконазол – противогрибковый препарат II поколения. Из-за побочных эффектов это не лучшее средство для лечения системных микозов. Однако при местном использовании препарат безопасен, и может быть использован для лечения грибка кожи и ногтей.

 

Активное вещество

Одноименное действующее вещество, Кетоконазол, представляет собой белые или почти белые кристаллы без запаха. Химическая формула — C26H28Cl2N4O4. Название — цис-1-Ацетил-4-[4[[2-(2,4-дихлорфенил)-2-(1H-имидазол-1-илметил)-1,3- диоксолан-4-ил]метокси]фенил]пиперазин. Препарат практически не растворим в воде, хорошо растворяется в кислотах и спиртах.

 Кетоконазол C26H28Cl2N4O4

Механизм действия

По своему химическому строению Кетоконазол относится к азольным соединениям, точнее – к производным имидазола. Механизм противогрибкового (антимикотического) действия азолов, в т. ч. и Кетоконазола, связан с нарушением синтеза эргостерола, органического вещества, входящего в состав  клеточной мембраны.

Дефицит эргостерола приводит к повышению ее проницаемости, и, как следствие, к нарушению процессов жизнедеятельности и затруднению деления клетки. Именно с этим связан фунгистатический и фунгицидный эффект Кетоконазола – способность задерживать рост и размножение паразитирующего грибка, а затем вызывать его гибель.

Подобно другим азолам Кетоконазол действует на систему фермента Цитохрома Р 450, а именно – на 14 альфа-диметилазу, обозначаемую как Р450DM.

При участии этого фермента осуществляется стероидогенез,  трансформация одного стероидного соединения в другое, а именно  –  ланостерола в эргостерол. Кетоконазол блокирует Р450DM, что и приводит к нарушению образования эргостерола.

Но не только на эргостерол влияет Кетоконазол. Этот препарат угнетает синтез других важнейших компонентов клеточной мембраны – триглицеридов и фосфолипидов. Механизм все тот же – расстройство стероидогенеза путем блокирования Цитохрома Р 450.

Лучше всего Кетоконазол действует в кислой среде. Антациды, препараты для снижения кислотности, угнетают его активность. Примечательно, что в ряде случаев формируется резистентность к Кетоконазолу – грибок становится нечувствителен к препарату.

Этот феномен отмечается  у некоторых видов дрожжевых грибков, в частности, Кандида. Полагают, он связан с генными мутациями грибка. Измененный под действием этих мутаций фермент альфа 14-диметилаза  утрачивает способность связываться с Кетоконазолом, и токсичность препарата снижается.

Кетоконазол также оказывает антиандрогенное и антиглюкокортикоидное действие – угнетает синтез мужских половых гормонов, андрогенов, яичками, и гормонов-глюкокортикоидов корой надпочечников. Эти эффекты препарата также связаны с его способностью влиять на стероидогенез.

Исходным продуктом для синтеза стероидных гормонов является прегненолон, который тоже можно рассматривать как гормон-стероид. При участии ряда ферментов-гидроксилаз прегненолон трансформируется в андрогены и в глюкокортикоиды.

Блокирование гидроксилаз Кетоконазолом приводит к нарушению синтеза этих гормонов. Помимо этого препарат блокирует рецепторы в тканях, специфичные к андрогенам – тестостерону и дигидротестостерону. Но этот эффект слабо выражен даже при использовании Кетоконазола в больших дозах.

Тем не менее, препарат может быть полезен при лечении некоторых состояний, связанных с избытком андрогенов и глюкокортикоидов. Это андрогензависимый рак простаты, синдром Иценко-Кушинга, раннее половое созревание у мужчин, гирсутизм у женщин.

Однако при пероральном приеме (внутрь) препарат гепатотоксичен – негативно действует на печень. Именно эта гепатотоксичность и сдерживает применение Кетоконазола в лечении дисгормональных нарушений.

Формы Кетоконазола для наружного применения лишены этих свойств. Препарат в виде шампуня иногда назначают при андрогенной алопеции – очаговом облысении, связанном с повышенной продукцией мужских половых гормонов.

Технология синтеза

В качестве исходного продукта  для синтеза препарата  служит 2.4-дихлор-ацетофенон. Далее из этого вещества в ходе последовательных ферментативных реакций с участием глицерола, имидазола, натрия гидрида и других органических веществ получают Кетоконазол.

В производстве таблеток используют вспомогательные вещества – кукурузный крахмал, лактозу, поливинилпирролидон, магния стеарат, повидон, диоксид кремния. При изготовлении свечей, крема и мази применяют спирт цетиловый, спирт стеариловый, полисорбат, пропиленгликоль, натрия сульфит, глицериды полусинтетические.

Кетоконазол показания

Показания

Препарат эффективен в отношении многих видов патогенных грибков. Это возбудители дерматомикозов – грибки Микроспорум, Эпидермофитон, Трихофитон, а также дрожжевые грибки – Кандида, Малассезии,  Бластомицеты, Кокцидии, Гистоплазмы.

Его можно использовать и для лечения поверхностных микозов кожи с придатками,  и для лечения системных микозов, поражающих внутренние органы. Однако препарат не проникает через гематоэнцефалический барьер, и потому не эффективен при грибковом менингите.

К тому же некоторые патогенные дрожжевые и плесневые грибки, в частности, Аспергиллы и Споротрихи, к Кетоконазолу не чувствительны. Помимо грибков препарат эффективен в отношении грамположительной гноеродной кокковой флоры – стафилококков и стрептококков.

Показания к назначению Кетоконазола включают в себя:

  • Дерматомикозы и онихомикозы (микозы ногтей), вызванные грибками Эпидермофитон, Трихофитон, Микроспорум
  • Грибковый фолликулит (поражение волосяных фолликулов), обусловленный грибками Малассезия
  • Себорейный дерматит и перхоть, алопеция (для шампуня)
  • Кандидоз кожи, слизистой ротоглотки
  • Вагинальный кандидоз, острый и хронически рецидивирующий
  • Системные кандидозы (кокцидиоидоз, бластомикоз, кандидоз, гистоплазмоз) с поражением кожи, глаз, органов дыхания и ЖКТ (желудочно-кишечного тракта)
  • Рак предстательной железы (в качестве вспомогательной терапии).

Помимо этого Кетокаоназол используют в профилактических целях для предупреждения грибковой инфекции при иммунодефицитных состояниях, вызванных злокачественными новообразованиями, ВИЧ, приемом лекарств-иммунодепрессантов.

Кетоконазол (Ketoconazolum)

Формы выпуска

  • Таблетки 200 мг
  • 2% мазь, крем
  • 2% шампунь
  • Вагинальные свечи 400 мг.

Препарат более известен как Низорал. Именно такие патентованное наименование ему присвоили после того как он был получен в 1977 г. Производится Низорал в Бельгии всемирно известной фармацевтической компанией Янссен.

Непатентованные дженерики под названием действующего вещества выпускаются многими российскими и зарубежными фармацевтическими компаниями.

Помимо этого препарат может иметь названия:

  • Ливарол – вагинальные свечи, Россия
  • Микозорал – мазь, таблетки, шампунь, Россия
  • Перхотал – мазь, шампунь, Индия
  • Себозол – шампунь, Россия
  • Ветозорал – капсулы, Россия.

Помимо этого за рубежом Кетоконазол производят под названиями Ороназол, Триатоп, Кетодерм, Терзолин, Экстина, но эти средства отечественному потребителю практически не известны.

Дело в том, что в 2013 году лекарственные формы Кетоконазола для перорального приема были запрещены в странах Евросоюза европейским Комитетом по лекарственным препаратам для человека.

Тогда же, в 2013 г Австралия прекратила выпуск Кетоконазола для внутреннего приема, а  Китай сделал это в 2015 г.

В 2013 г в США Управление по контролю за продуктами и лекарствами также запретило прием перорального Кетоконазола. Причина – высокая гепатотоксичность препарата, относительно узкий противогрибковый спектр,  и его отрицательное действие на надпочечники.

Из-за этого опасность назначения данного лекарства превышает ожидаемую пользу. К тому же Кетоконазол при системных микозах можно заменить другими препаратами, в частности, Итраконазолом и Флуконазолом, которые так же эффективны, но более безопасны.

Кетоконазол применение

Применение

Мазь и крем наносят на пораженные участки кожи или на ногтевые пластинки 1 раз в день, желательно — вечером. Соответствующий участок должен быть предварительно вымыт и высушен.

Нужно обеспечить хорошее впитывание препарата – поэтому в течение некоторого времени на обработанные места не надевают одежду и обувь, при обработке рук – не выполняют никакую работу.

Продолжительность курса лечения в зависимости от вида и локализации микоза составляет от 2-3 до 4-6 нед. При необходимости обработки производят 2 раза в сутки.

Шампунь наносят на участки с пораженными волосами, а затем смывают проточной водой, но не сразу, а через 3-5 мин. Обработки проводят 2 раза в неделю в течение 1 мес. При некоторых тяжело протекающих микозах волосистой части головы обработки проводят ежедневно в течение 5 дней.

 

Вагинальные свечи вводят однократно в сутки в течение 3-5 дней. При хронических вагинальных микозах курс лечения может составлять 10 дней.

Таблетки принимаются во время еды по 200 мг (1 таб.). При необходимости, если улучшения нет, увеличивают суточную дозу до 400 мг (2 таб.). Продолжительность курса лечения таблетированными формами зависит от вида и от тяжести течения микоза.

При дерматомикозах и кандидозах кожи и полости рта – 2-4 нед., при вагинальном кандидозе – 1 нед., при микозах волосистой части головы – 1-2 мес., при системных микозах – 6 нед.

В настоящее время таблетированные средства используют редко, в основном для лечения грибковых инфекций, не поддающихся действию других противогрибковых средств, или при индивидуальной непереносимости этих средств.

Фармакодинамика

Препарат хорошо всасывается в ЖКТ, особенно в кислой среде и во время приема пищи. Низкая кислотность желудочного сока, прием лекарств-антацидов, снижающих кислотность, ухудшают всасывание.

Связывание с белками плазмы составляет 99%. Максимальная концентрация препарата в плазме крови  формируется уже через 1-2 ч. после приема внутрь.

В печени препарат подвергается метаболическим превращениям с образованием нескольких неактивных метаболитов. В основном Кетоконазол выводится с желчью через кишечник, и лишь малая его часть, около 13 %, с мочой, большей частью в виде метаболитов.

Выведение препарата двухфазное. В первые 10 ч. период полувыведения равен 2 ч., а затем – 8 ч. При почечной и печеночной недостаточности выведение замедляется.

Побочные эффекты

  • ЦНС: головная боль, головокружение, парестезии, сонливость, бессонница, общая слабость, повышенная возбудимость.
  • ЖКТ: тошнота, рвота, сухость во рту, боль в животе, диарея, запор, токсический гепатит, цирроз печени, печеночная недостаточность, желтуха, непереносимость алкоголя, анорексия
  • Органы чувств: светобоязнь
  • Опорно-двигательный аппарат: боль в мышцах и в суставах
  • Иммунная система: псевдоанафилактический шок, анафилактический шок, аллергическая сыпь, отек Квинке
  • Сердечно-сосудистая система: снижение артериального давления
  • ЛОР органы: носовые кровотечения
  • Кожа: дерматит, покраснение, зуд, сухость, сыпь, генерализованный пустулез.
  • Кровь: тромбоцитопения, повышение трансаминаз, билирубина
  • Эндокринная система: недостаточность функции надпочечников, у мужчин – снижение уровня тестостерона, гинекомастия
  • Репродуктивная система: у женщин – нарушение менструального цикла, у мужчин – эректильная дисфункция, азооспермия
  • Общие: лихорадка, озноб, периферические отеки.

Данные побочные эффекты возникают при пероральном приема Кетоконазола в дозировках, превышающих терапевтические.

Кетоконазол противопоказания

Противопоказания

  • Индивидуальная непереносимость Кетоконазола и других компонентов препарата
  • Непереносимость лактозы, дефицит лактазы, замедление всасывания глюкозы и галактозы
  • Заболевания печени, печеночная недостаточность
  • Нарушение функции почек
  • Детский возраст до 3 лет
  • Злоупотребление алкоголем.

 

Взаимодействие с другими препаратами

  • Антациды для снижения кислотности: замедление всасывания Кетоконазола
  • Рифампицин, Рифабутин, Изониазид, Карбамазепин, Фенитоин, Невирамин – снижают биодоступность Кетоконазола.
  • Ритонавир – повышает биодоступность Кетоконазола
  • Производные сульфанилмочевины – повышение концентрации этих средств, риск гипогликемии

Препараты, расщепляемые изоферментами Цитохрома Р450 CYP3A. К таковым относятся представители многих лекарственных групп – обезболивающие, противоопухолевые, антигистаминные, снотворные, статины, сердечные гликозиды, антигельминтные,  и многие другие.

Совместный прием этих препаратов и Кетоконазола может повлечь за собой усиление действия с различными побочными эффектами, среди которых – нарушение сердечного ритма.

Поэтому пациенты, на период лечения Кетоконазолом принимающие какие-либо другие лекарственные средства, должны обязательно проконсультироваться с врачом.

Кроме того,  нежелателен прием Кетоконазола одновременно с алкоголем. При этом возможна головная боль, тошнота, рвота, сыпь с отеками. Все эти симптомы  проходят спустя несколько часов.

Беременность и грудное вскармливание

Опытным путем была выявлена эмбриотоксичность Кетоконазола в отношении животных. Аналогичное действие на человеческий плод исключить нельзя. К тому же препарат проникает в грудное молоко. Поэтому его использование беременным и кормящим противопоказано.

Хранение

Хранить при комнатной температуре не выше 300С. Срок хранения – 3 года. Препарат отпускается по рецепту врача.