Анальгин (ANALGIN)

Анальгин (ANALGIN) — инструкция, применение, отзывы

• Действующее вещество: метамизол натрия (Metamizolesodium)
• АТХ: N02BB02 Метамизол натрия
• Фармакотерапевтическая группа: Анальгетики и антипиретики.
• Брутто-формула:C₁₃H₁₇N₃O₄SNa

Форма выпуска

• Раствор для инъекций 500 мг/мл ампулы по 1 мл, 2 мл.
• Таблетки 500 мг

Описание лекарственных форм

Таблетки белого или слегка желтоватого цвета, плоскоцилиндрические, с риской и фаской, горьковатого вкуса.

Раствор для инъекций – прозрачный бесцветный или желтоватый раствор

История изобретения

Немецкий химик Людвиг Кнорр (1859-1921)

Немецкий химик Людвиг Кнорр был учеником Эмиля Фишера, лауреата Нобелевской премии по химии в 1902 году. В 1880-х годах Людвиг Кнорр пытался синтезировать из фенилгидразина производные хинолона, а вместо этого синтезировал производное пиразола, которое после метилирования он превратил в феназон, также называемый антипирин.

Антипирин считается «отцом» всех современных жаропонижающих анальгетиков. Продажи этого препараты были очень большими, и в 1890-х годах химики из компании TeerfarbenfabrikMeister, Lucius&Co. (предшественник Hoechst AG, которая затем стала фармацевтической компанией Sanofi) создали другое производное, названное пирамидоном, которые было в три раза активнее за антипирин.

В 1893 году Фридрихом Штольцем в Hoechst AG было создано производное антипирина – аминопирин. Позже, химики из Hoechst AG создали производное под названием мелубрин (аминометансульфонат натриевая соль антипирина), который начал применяться в 1913 году. В 1920 году, незадолго до смерти, Людвиг Кнорр синтезировал метамизол, который является метиловым производным мелубрина. На фармацевтический рынок вышел в 1922 году, уже после смерти своего изобретателя, под названием Novalgin. Выпускала препарат фармацевтическая компания Hoechst AG.

Введение

Анальгин – это популярный анальгетический, неопиоидный препарат, часто используемый в медицине. В некоторых случаях, это средство продолжают неверно классифицировать как нестероидный противовоспалительный препарат.

Метамизолнатрия (анальгин) является про-лекарством, которое спонтанно распадается после перорального введения на структурно родственные соединения пиразолона. Помимо своего анальгезирующего эффекта, анальгин является анипиретическим (жаропонижающим) и спазмолитическим препаратом.

Механизм действия, отвечающий за обезболивающий эффект, комплексный, и, скорее всего, опирается на подавление центральной циклооксигеназы-3, активацию опиоидергической системы и системы каннабиноидов.

Анальгин может блокировать простагландинзависимый и простагландиннезависимые механизмы лихорадки, вызванной липополисахаридами, что подтверждает то, что этот препарат имеет профиль жаропонижающего действия, который отчетливо отличает от механизма действия НПВП.

Механизм, ответственный за спазмолитический эффект анальгина, связан с подавлением освобождения внутриклеточного Ca2+ в результате снижения синтеза инозитолфосфата.

Метамизол натрия преимущественно применяется для лечения боли различной этиологии, спастических состояний, особенно влияющих на пищеварительный тракт, и лихорадки, устойчивой к иному лечению. Совместное введение морфина и анальгина вызывает супераддитивныеантиноцицептивные эффекты.

Анальгин – относительно безопасный фармацевтический препарат, хотя и не совершенно свободен от нежелательных эффектов. Среди этих побочных эффектов, наиболее серьезным, который вызывает наибольшее количество споров, есть его миелотоксическое действие. Похоже, что в прошлом риск метамизол-индуцированного агранулоцитоза был преувеличен. Несмотря на доказательства, которые показывают отсутствие риска тератогенных и эмбриотоксических эффектов, препарат не должен вводиться беременным женщинам.

Описание

Анальгин – это один из самых сильных неопиоидных обезболивающих препаратов, используемых в медицине.

В настоящее время, метамизол натрия классифицируется как неопиоидный анальгетик (Vazquezetal. 2005, Chaparroetal. 2012, Escobaretal. 2012), хотя в течение многих лет он считался нестероидным противовоспалительным препаратом (BatuandErol 2007, Lopez-Munozetal. 2008, Smithetal. 2008, Dominguez-Ramirezetal. 2010).

В свете того, что известно в настоящее время, такая классификация является ошибочной, так как, в отличие от НПВП, механизм действия анальгина зависит от подавления центральной цикооксигеназы-3 (ЦОГ-3) (Chandrasekharanetal. 2002, Munozetal. 2010).

Химически метамизол натрия – это натриевая соль [(2,3-дигидро-1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-1H-пиразол- 4-ил)метиламино]метансульфоновой кислоты (Rogoschetal. 2012). Анальгин доступен в форме раствора для инъекций и таблеток.

В некоторых странах запрещен для использования (например, в Швеции, Японии, США, Великобритания, Австралия и Иран), но во многих странах (некоторые Европейские государства, страны Азии и Южной Америки) его все еще широко используют в медицине (в виде рецептурных препаратов) и ветеринарии (Edwardsetal. 2001, Wesseletal. 2006, Baumgartneretal. 2009, Imagawaetal. 2011).

Метамизол натрия — белый или белый с едва заметным желтоватым оттенком кристаллический порошок, в присутствии влаги быстро разлагается. Легко растворим в воде (1:1,5), водный раствор имеет pH 6–7,5. Трудно растворим в этаноле (1:60–1:80), практически нерастворим в эфире, хлороформе, ацетоне.

Фармакокинетика

При описании фармакокинетических свойств анальгина, на самом деле имеется в виду характеристики его метаболитов, так как метамизол натрия является пролекарством, которое в водной среде поддается спонтанному превращению в многочисленные продукты метаболизма (Vlahovetal. 1990, Levyetal. 1995).

Исходный препарат обнаруживается в плазме крови только в течение 15 минут после внутривенного введения, а при пероральном применении – не обнаруживается ни в плазме крови, ни в моче (Vlahovetal. 1990). В пищеварительном тракте анальгин гидролизуется к 4-метиламиноантипирину (МАА) и абсорбируется в этой форме.

Было продемонстрировано, что после перорального введения анальгина в дозе 750 мг, биодоступность МАА составила 85%, максимальная концентрация (Cmax) этого метаболита была достигнута через 1,2-2,0 часа, а его объем распределения (Vd) был примерно 1,15 л/кг. Абсолютная биодоступность после внутримышечного и ректального введения была 87% и 54%, соответственно (Levyetal. 1995).

Далее МАА метаболизируется, со средним периодом полувыведения от 2,6 до 3,25 часов, до 4-формиламиноантипирина (ФАА), который является конечным метаболитом, а также – до 4-аминоантипирина (АА) (Levyetal. 1995). АА ацетилируется до 4-ацетиламиноантипирина (ААА) (Vlahovetal. 1990, Levyetal. 1995, Rogoschetal. 2012).

Рисунок 1. Метаболизмметамизола натрия

МАА и АА являются активными метаболитами, тогда как ААА и ФАА – это соединения, которые не имеют фармакологической активности (WeithmannandAlpermann 1985, Vlahovetal. 1990).

Кроме того, МАА и АА проходят дальнейшее превращение в активные арахидоноиламиды, присутствие которых было обнаружено в головном и спинном мозге мышей (Rogoschetal. 2012).

Арахидоноиламиды образуются с участием гидролазы амидов жирных кислот – фермента, который обнаружен в высоких концентрациях в головном мозге, что подтверждает предположение, что эти соединения синтезируются в центральной нервной системе.

Тем не менее, не следует отвергать возможность того, что эти соединения имеют периферическое происхождение, поскольку печень является еще одним органом, в котором была обнаружена высокая экспрессия гидролазы амидов жирных кислот.

Кроме того, известно, что производные анальгина (МАА, АА, ФАА и ААА) могут легко проникать через гематоэнцефалический барьера их концентрация в спинномозговой жидкости, — хотя и ниже, чем в плазме крови, — является достаточно высокой, чтобы вызывать терапевтический эффект (Cohenetal. 1998)

Экскреция. Большинство введенной дозы выводится через почки в виде метаболитов ААА (примерно 50%), ФАА (примерно 25%), АА (примерно 15%) и МАА (примерно 10%). У людей VolzandKelner (109) обнаружили 6 метаболитов метамизола в моче после перорального употребления.

Четыре из них идентичны тем, что обнаруживаются в плазме крови. Остальные не идентифицированные вещества содержат, по крайней мере, два метаболита, включая конъюгированный 4-гидроксиантипирин, предположительно глюкуронид.

Период полувыведения. Элиминация обоих активных метаболитов (МАА и АА) мало зависит от дозы препарата. У здоровых людей он колеблется для МАА от 2,5 часа (750 мг метамизола) до 3,5 часа (3000 мг метамизола); а для АА – между 4 часами и 5,5 часа, соответственно. Выведение МАА продлевается у пожилых людей (t1/2 = 4.5 часа), в сравнении с молодыми (t1/2 = 2.5 часа). Пролонгация коррелирует с клиренсом креатинина.

Другие фармакокинетические данные

Печеночная недостаточность: у пациентов с хроническими заболеваниями печени, обмен метаболитов метамизола снижается.

Бессимптомные носители вируса гепатита В с нормальными функциональными тестами печени демонстрируют ухудшенный окислительный метаболизм метамизола, в сравнении с здоровыми людьми.

У больных с печеночной недостаточностью элиминация МАА достаточно замедлена, в сравнение со здоровыми волонтерами. У пациентов с циррозом печени средний термин полувыведения МАА из плазмы крови увеличивается в 4 раза, в сравнении с здоровыми людьми.

Почечная недостаточность: не было обнаружено нарушений элиминации метамизола у пациентов с хронической почечной недостаточностью.

Тем не менее, пациенты в критическом состоянии с острой почечной недостаточностью могут иметь удлиненный период полувыведения МАА, начиная от 2,5 часа до более 40 часов, что может способствовать серьезным реакциям из-за аккумуляции лекарственного средства.

У пациентов с острой почечной недостаточностью или нарушениями сердечно-сосудистой системы из-за шока может быть необходимо изменение дозировки препарата.

Пожилые люди: в популяционном анализе фармакокинетики МАА, включавшем 153 пациента, Levyetal. Пришли к выводу, что возраст является значительным предиктором накопления МАА. Результаты анализа показывают значительные различия в фармакокинетике среди участников исследования, а также значительное снижение клиренса с возрастом.

Обезболивающее действие

Хотя метамизол натрия успешно используется в течение больше 90 лет, механизм его действия еще до конца не выяснен. В течение долгого времени, метамизол натрия считался неселективным ингибитором ЦОГ-1 и ЦОГ-2 (Hinzetal. 2007, Pierreetal. 2007, Rogoschetal. 2012). Механизм действия, участвующий в его обезболивающем эффекте, комплексный (рис.1) Скорее всего, этот эффект достигается путем действия на ЦОГ-3 и влияния на опиоидергическую и каннабиноидную системы.

Переосмысливание механизмов, принимающих участие в действии анальгина, было воодушевлено открытием изоформциклооксигеназы. По имеющимся данным, метамизол натрия действует как обезболивающий препарат, блокируя ЦОГ-3 (Chandrasekharanetal. 2002, SchugandManopas 2007, Munozetal. 2010).

Этот механизм, например, следует из результатов, полученных Chandrasekharanetal. (2002), который пришел к выводу, что он, как и ацетаминофен, фенацетин и антипирин, оказывает ингибирующее действие на активность ЦОГ-3 в головном мозге собак. ЦОГ-3 – это сплайсинговый вариант ЦОГ-1, который производится, в основном, в ЦНС(Chandrasekharanetal. 2002).

Подавление ЦОГ-3 приводит к снижению синтеза простагландина Е2 (ПГЕ2). В результате блокирования синтеза ПГЕ2 в ЦНС, чувствительность ноцицепторов (т. е. периферических болевых рецепторов) к медиаторам боли снижается, что также значит, что возбудимость этих рецепторов снижается, и, таким образом, достигается обезболивающий эффект (Chandrasekharanetal. 2002, Munozetal. 2010).

 

Независимо от ингибирования синтеза ПГЕ2, другие механизмы участвуют в осуществлении обезболивающего эффекта анальгина. Каннабиноидная система, которая является системой, играющей важную роль в регуляции болевых ощущений, наиболее вероятно, участвует в этом эффекте.

Rogoschetal. (2012) определили, что арахидоноиламиды активных метаболитов метамизола, т. е. МАА и АА, являются агонистами к каннабиноидным рецепторам 1 типа, которые также являются рецепторами, входящими в состав нисходящей антиноцицептивной системы.

Это уже хорошо известный факт, что активация каннабиноидных рецепторов 1 типа снижает ГАМКергическую передачу в сером веществе около водопровода головного мозга, что дезингибирует активирующие нейроны (в основном, глутаминергические) и инициирует антиноцицепцию, как следствие активации нисходящего пути (RutkowskaandJamontt 2005).

Вклад каннабиноидной системы в обезболивающий механизм анальгина также был предположен Escobaretal. (2012), которые доказали. Что антиноцицептивный эффект этого препарата снижается после микроинъекции антагониста каннабиноидных рецепторов 1 типа в серое вещество вокруг водопровода головного мозга или в ростральную вентромедиальную область продолговатого мозга.

Третий механизм, который, скорее всего, вовлечен в индукцию обезболивающего эффекта метамизола – это активация эндогенной опиоидергической системы.

Этот механизм был заподозрен Tortorici и Vanegas (2000), которые показали, что микроинъекцииметамизола в ростральную вентромедиальную область продолговатого мозга вызывает антиноцицепцию у бодрствующих крыс, и, при повторном выполнении, вызывает толерантность к метамизолу и перекрестную толерантность к морфину (ростральная вентромедиальная область продолговатого мозга является основным местом опиоидергической аналгезии).

Более того, эти исследователи показали, что, так как эффекты микроинъекцийметамизола уменьшаются микроинъекцияминалоксона (т. е. антагониста опиоидергических рецепторов) в то же место, эти эффекты должны быть связаны с местными эндогенными опиоидами.

Их выводы подтвердились другими исследователями (Vazquezetal. 2005), которые обнаружили, что введение налоксона в ростральную вентромедиальную область продолговатого мозга крыс прерывает антиноцицептивный эффект системно введенного метамизола, что подтверждает то, что его эффекты опосредованы опиоидергической системой (Vazquezetal. 2005).

Противовоспалительное действие

Хотя в течение многих лет анальгин классифицировался как нестероидный противовоспалительный препарат, сегодня считается, что он вызывает лишь очень слабое противовоспалительное действие (Camposetal. 1999, Botting 2000, Chandrasekharanetal. 2002, Rogoschetal. 2012), которое, скорее всего, является следствием его слабого подавления ЦОГ-1 и ЦОГ-2 (Botting 2000). Бесспорно, что препарат ингибирует ЦОГ-3 более сильно. Хотя и было показано, что метамизол подавляет ЦОГ-1 и ЦОГ-2 (Camposetal. 1999, Hinzetal. 2007, Pierreetal. 2007), нет уверенности в клинической значимости этого влияния, так как доказательств о том, что этот препарат может вызвать значительное противовоспалительное действие, недостаточно.

Вполне возможно, что слабый периферический противовоспалительный эффект анальгина вместе с сильным подавлением расположенной в ЦНС ЦОГ-3 связанны с высокой активностью гидролазы амидов жирных кислот в ЦНС (Rogoschetal. 2012). Такой вывод вытекает из особенно активного преобразования метамизола в активные метаболиты в ЦНС.

Жаропонижающий эффект

Механизмы, участвующие в жаропонижающем действии НПВП, как правило, связаны с их способностью блокировать ЦОГ-1 и/или ЦОГ-2 в ЦНС (Botting 2006). Аналогично НПВП, метамизол осуществляет явное жаропонижающее действие, но данные, касающиеся этого механизма, являются противоречивыми.

В то время как одни исследования сообщают, что жаропонижающий эффект метамизола зависит от подавления синтеза ПГЕ2 (Shimadaetal. 1994, Kanashiroetal. 2009), другие полагают, что это не так (DeSouzaetal. 2002, Pessinietal. 2006, Malvaretal. 2011). Недавно было продемонстрировано, что метамизол может блокировать простагландинзависимые и простагландиннезависимые механизмы лихорадки, вызванной липополисахаридами, что наводит на мысль, что этот препарат имеет профиль жаропонижающего действия, который явно отличается от действия других ингибиторов ЦОГ, что может быть выгодным при лечении лихорадки (Malvaretal. 2011).

Интересно, что это исследование продемонстрировало, что даже при том, что метамизол снижает концентрацию ПГЕ2 в плазме крови и спинномозговой жидкости, он не подавляет синтез ПГЕ2 в гипоталамусе, в отличие от индометацина, который принадлежит к НПВП (Malvaretal. 2011). Это позволяет предположить, что жаропонижающее действие метамизола не зависит от подавления синтеза ПГЕ2 в гипоталамусе.

Спазмолитическое действие

Анальгин оказывает спазмолитическое влияние. Gulmezetal. (2006) доказали спазмолитическое влияние метамизола на изолированных гладких мышцах трахеи морских свинок. Их результаты указывают на то, что метамизол производит эот эффект путем ингибирования высвобождения внутриклеточного Ca2+ в результате снижения синтеза инозитолфосфата.

В их более позднем исследовании, эти ученые продемонстрировали, что средство имеет клинически значимый релаксирующий эффект на гладкие мышцы, особенно в мелких дыхательных путях, что подтверждает результаты испытаний invitro о возникновении спазмолитического влияния метамизола на сокращенные перед этим гладкие мышцы.

Вопрос о том, усиливает ли метамизол эффекты стандартных бронхорасширяющих препаратов, может стать объектом другого исследования, которое еще не было проведено.

Также было показано, что метамизол снижает тонус общего желчного протока, сфинктера Одди, мочевыводящих путей, а также влияет на моторику мочевого пузыря.

Другие эффекты

В последние годы интерес к этому препарату повысился из-за сообщения о дополнительных преимуществах, таких как антиапоптотическое, нейропротективное и противосудорожное действие.

Есть исследования на животных, которые поддерживают комбинированное использование метамизола с терапевтической гипотермией с целью длительной нейропротекции.

В животных моделях метамизол задерживал повреждение нейронов в гиппокампе, коре головного мозга и полосатом теле, предотвращал развитие вторичных гипертермических повреждений, а также приводил к заметной нейропротекции при церебральной ишемии.

Терапевтическая гипотермия снижает уровень метаболизма ЦНС при аноксическом повреждении головного мозга и остановке кровообращения, имеет защитное влияние во время внутричерепных иперациях и вмешательствах на сердце, а также используется у пациентов с черепно-мозговой травмой для контроля повышенного внутричерепного давления.

Супрессия костного мозга

Безопасность анальгина считалась сомнительной в течение многих лет из-за возможного риска развития агранулоцитоза. Из-за этого, метамизол был запрещен в США и многих других странах, хотя он оставался на рынке многих других стран остального мира.

Метамизол может вызывать агранулоцитоз у некоторых пациентов. Средний риск развития агранулоцитоза после 1 недели лечения, по оценкам, составляет 1,1 случай на 1 миллион пациентов.

Механизмом развития могут быть цитотоксические лимфоциты, которые вырабатывают клетки-киллеры против связанных с препаратом гранулоцитами костного мозга. Было высказано предположение, что определенные генетические механизмы могут быть вовлечены в связанный с метамизоломагранулоцитоз.

Хотя у этих пациентов часто обнаруживались позитивные HLA-B24 и HLA-DqW1, у них также были замечены определенные конституциональные хромосомные изменения и делеция 1 хромосомы (1p13), 2 хромосомы (2p12), 5 хромосомы (5p12). В обследовании пациента, страдающего от связанного с метамизоломагранулоцитоза было обнаружено подавление не только предшественников миелоидных клеток, но и мультипотентных клеток и предшественников клеток эритроидногоряда.

Результаты исследования Garcia-Martinezetal. (2003) показывают, что метамизо и МАА не влияют на процесс дифференциации гранулоцитов, и не вызывают соответствующий апоптоз окончательно дифференциированных гранулоцитов. Эти результаты косвенно подтверждают, что механизм индуцированного метамизоломагранулоцитоза должен быть иммунноаллергического происхождения, поскольку токсическое влияние этого препарата исключено.

Еще одна оценка эпидемиологических исследований показала, что уровень смертности на миллион пациентов из-за внебольничного агранулоцитоза, апластической анемии, анафилаксии и серьезных осложнений со стороны верхних отделов ЖКТ составляет 0,2 для парацетамола, 0,25 для метамизола, 1,85 для аспирина и 5,92 для диклофенака.

Авторы делают вывод, что эти различия обусловлены осложнениями со стороны ЖКТ, которые стали основной причиной вызванной НПВП смертности. Однако, сохраняющиеся дебаты о риске развития агранулоцитоза затрудняют дальнейшие клинические исследования метамизола.

Французское исследование по использованию препарата и апластической анемии продемонстрировало отсутствие корреляции между этим заболеванием и предварительным употреблением производных метамизола.

Международное исследование агранулоцитоза и апластической анемии показало в некоторых регионах слегка повышенный риск агранулоцитоза у пациентов, принимающих метамизол, а в других регионах – не показало. Однако, надо отметить, что абсолютный риск, обнаруженный в этом исследовании, был очень низким.

В Таиланде, совместное тайских и американских ученых принесло те же результаты, т.е. не было обнаружено связи между применением метамизола и апластической анемией.

Бразильское исследование по эпидемиологии апластической анемии и ее факторах риска проанализировало связь между лекарственными средствами и апластической анемией, с особым вниманием на метамизоле. Результаты не показали никакой связи между использованием метамизола и апластической анемией.

Другие недавние исследования (MajandLis 2002, Ibanezetal. 2005, Basaketal. 2010) также подтверждают, что риск метамизол-индуцированного агранулоцитоза был преувеличен. Исследование, проведенное Basaketal. (2010) в Польше с апреля 2006 года по март 2007 года, показало, что риск развитияметамизол-индуцированного агранулоцитоза составлял 0,7 случая на 1 миллион взрослых поляков.

Было сообщено, что, хотя общее количество человеко-дней использования перорального метамизола натрия в Польше в период между 1997годом и 2001 годом составляло 141 941 459, частота агранулоцитоза, связанного с метамизолом, по грубым оценкам, составила 0,2 случая на 1 миллион человеко-дней использования (MajandLis 2002). В свою очередь, Ibanezetal. (2005) утверждают, что частота метамизол-индуцированного агранулоцитоза составила 0,56 случая на миллион жителей в год.

Анафилактические реакции

Есть сообщения об анафилактическом шоке, который привел к гибели, при использовании метамизола (частота 1 на 5000 введений). Анафилактические реакции могут развиться немедленно после приема/инъекции препарата, или через несколько часов.

Немедленные реакции гиперчувствительности предположительно являются IgE-опосредованными, клинически характеризуются отеком гортани и ангионевротическим отеком, генерализированной крапивницей, бронхоспазмом, сосудистым коллапсом и смертью.

В голландском исследовании была обнаружена частота анафилактических реакций на метамизол, которая составляла 3,7 случая на 1 миллион населения в год. Смертность, связанная с применением метамизола, составила 0,22 случая на 100 миллионов человек.

Факторы риска тяжелых метамизол-индуцированных аллергических реакций: аллергия/непереносимость метамизола и других неопиоидных анальгетиков, бронхиальная астма.

Есть сообщения о тяжелых анафилактических реакциях без каких-либо кожных симптомов после внутривенного введения метамизола. Также были описаны аллергические реакции после предыдущего приема препарата, которое не сопровождалось какими-либо побочными эффектами.

Кожные реакции

С применением метамизола связаны разнообразные кожные реакции, включая неспецифическую кожную сыпь, крапивницу, кореподобную, скарлатиноподобную, эритематозную, буллезную, эксудативную сыпь, пурпуру, токсический эпидермальныйнекролиз.

Есть сообщения о повышенном потоотделении после перорального или парентерального введения метамизола. Brenneretal. Сообщили о трех случаях пузырчатки обыкновенной, которые, как полагают, были вызваны или усугублены приемом метамизола. Gonzalo-Garijoetal. Сообщили о генерализированном экзантематозномпустулезе у 58-летнего мужчины.

В 1973 году BostonCollaborativeDrugSurveillanceProgram отметила, что сыпь после лекарственных средств более часто развивалась в Израиле, чем в США. В то же время, израильтяне получали метамизол, тогда как в США он не использовался. Риск сыпи после применения метамизола, по оценкам, составляет 2,4% у леченных им пациентов. В большинстве случаев, вызванная метамизолом сыпь нетяжелая.

В редких случаях, она может быть частью генерализированных реакций на препарат. Пиразолон-индуцированные крапивница/ангионевротический отек могут быть проявлением псевдоаллергической реакции, развиваясь, возможно, из-за подавления ЦОГ.

Более серьезными и угрожающими жизни кожными осложнениями являются синдром Стивена-Джонсона и токсический эпидермальныйнекролиз (синдром Лайелла). Однако связь между применением метамизола и этими заболеваниями является статистически не значимой.

Воздействие на желудочно-кишечный тракт

Наиболее распространенными побочными эффектами анальгина на ЖКТ являются тошнота, рвота, боль в животе и диарея (Edwardsetal. 2001). Несмотря на это, метамизол, кажется, является более безопасным препаратом, с точки зрения его влияния на ЖКТ, чем, например, НПВП.

В экспериментах на крысах, которым вводили метамизол дважды в сутки в течение 14 дней, не наблюдалось патологических изменений в тонкой кишке (Shnchezetal. 2002). Berengueretal. (2002) не наблюдали никакого влияния многократного введения метамизола на экспериментально индуцированную язву желудка у крыс.

Кроме того, BatuandErol (2007) экспериментально доказали, что препарат может иметь защитный эффект при некоторых типах язв желудка. Они продемонстрировали, что метамизолснижает язвенный индекс у крыс с гистамин- и диэтилдитиокарбамат-индуцированными язвами желудка, но не изменяет язвенный индекс у крыс с стрессовыми язвами желудка.

Их результаты показывают, что общим фактором, принимающим участие в защитном влиянии препарата, может быть его способность повышать синтез и/или высвобождение желудочной слизи. Кроме того, некоторые защитные эффекты метамизоламогут быть парадоксальными из-за его способности повышать ПГЕ2 в желудочном содержимом (BatuandErol 2007). Таким образом, в отношении влияния на пищеварительный тракт, метамизол, кажется, гораздо безопасней НПВП.

Метамизол показал определенный гепатотоксический потенциал, но, — как отметил Drobnik (2010) – риск заболеваний печени во время лечения этим препаратом относительно низкий.

Это утверждение основано на информации, содержащейся в базе данных о побочных эффектах лекарственных средств, в которой сообщено , что 105 пациентов в 1997-2009 годах испытали некоторые нарушения в деятельности печени после введения метамизола; в отличие от этого, количество сообщений о таких нарушениях после приема парацетамола составило примерно 4 500 (Drobnik 2010).

Влияние на дыхательную систему

Метамизол может вызвать бронхоспазм у чувствительных к аспирину астматиков. У пациентов с непереносимостью анальгетика в случае аллергических реакций на метамизол обычно развиваются астматические приступы.

Текущие данные показывают, что подавление ЦОГ и усиление выработки цистеиниллейкотриена может играть важную роль в этих обструктивных реакциях. Были показаны перекрестные реакции между ПНВП иметамизолом в усилении астматических приступов. Частота и оценка риска развития астматического синдрома, вызванного пиразолонами, неизвестны.

Тем не менее, в одном исследовании приняли участие 15 здоровых волонтеров и 15 пациентов с ХОБЛ, которым проводили лечение метамизолом в дозе 20 мг/кг. Все волонтеры и пациенты с ХОЗЛ, за исключением одного больного, завершили исследование без каких-либо побочных эффектов.

Неблагоприятный эффект, который характеризировался одышкой, сухими хрипами и кашлем, развился у одного пациента с ХОБЛ через 45 мин после приема метамизола. Состояние больного полностью восстановилось после лечения бронходилататорами. Больной был исключен из исследования.

Связь между приемом препарата и бронхоспазмом была оценена как «возможная». Авторы пришли к выводу, что метамизол можно безопасно использовать у таких пациентов при наличии показаний. В открытом исследовании, включающем 22 пациента, также наблюдалось улучшение функции небольших дыхательных путей у астматических пациентов с умеренной обструкцией дыхательных путей.

Влияние на сердечно-сосудистую систему

Есть сообщения о гипотензии после парентерального и перорального введения метамизола. Это не обязательно является симптомом непереносимости препарата, так как гипотензию рассматривают в качестве связанного с процедурой (а не связанного с препаратом) побочного эффекта.

Влияние на почки

Ухудшение ренальной функции (протеинурия, олигурия, анурия) редко наблюдается. Возникновение острого интерстициального нефрита происходит нечасто, и, в основном, является следствием злоупотребления метамизолом.

 

Таблица 1. Суммарные побочные эффекты, связанные с анальгином

Система	Побочные эффекты
Иммунологическая	Гиперчувствительность, анафилаксия
Кровь	Апластическая анемия, агранулоцитоз
Кожа	Неспецифическая кожная сыпь, крапивница, кореподобная, скарлатиноподобная, эритематозная, буллезная, эксудативная сыпь, пурпура, токсический эпидермальныйнекролиз, синдром Стивена-Джонсона
Дыхательная система	Бронхоспазм
ЖКТ	Тошнота, рвота, раздражение желудка, сухость во рту
Сердечно-сосудистая система	Гипотензия
Почки	Ухудшение функции почек

 

Стойкость эффективности и/или эффекты толерантности

В исследованиях на животных наблюдалась толерантность к повторному введению метамизола. Механизм развития толерантности все еще не выяснен, но он, кажется, частично связан с освобождением эндогенных опиоидов. Vasquez-Rodriguezetal. показали, что микроинъекцииметамизола в ростральную вентромедиальную область продолговатого мозга вызывают налоксон-обратимую антиноцицепцию и индуцируют толерантность с перекрестной толерантностью к морфину, и, что интересно, перекрестную толерантность к метамизолу.

Silva-Morenoetal. оценили антиноцицептивную эффективность метамизола и D-пропоксифена в качестве монотерапии или комбинации, и развитие толерантности к их повторному введению. Повторное введение D-пропоксифена или метамизола приводило к полной толерантности к их антиноцицептивным эффектам на 6-й дозе у мышей. Однако их комбинация вызывала толерантность на 15-м введении. У животных, уже толерантных только к D-пропоксифену или только метамизолу, последующее введение их комбинации частично восстанавливало антиноцицептивный эффект.

В отличие от этого, DominiguezRamirezetal. изучали возможное развитие толерантности, вызванной комбинацией метамизола и морфина (562,3 мг/кг и 5,6 мг/кг, соответственно) в течение субхронического лечения (6 и 12 дней) у крыс с артритом. Развитие толерантности к анальгетическому эффекту наблюдалось через 6 и 12 дней введения морфина.

Однако, обезболивающий эффект, производимый комбинацией метамизола и морфина, оставался постоянным (около 100%) в течение двух субхронических режимов лечения. Эти данные демонстрируют, что метамизол значительно ослабляет развитие толерантности к морфину. Механизм, участвующий в этом влиянии метамизола, остается неясным. Эти результаты также показывают, что и опиаты и неопиаты могут иметь общие механизмы действия при системном введении в терапевтических дозах.

Клиническое применение анальгина

С момента своего появления в 1922 году, метамизол широко используется в качестве обезболивающего и жаропонижающего средства.

Показания для применения анальгина:

• Желчная колика
• Почечная колика
• Колики в животе
• Дисменорея
• Боль различного происхождения: головная, зубная боль, невралгия, неврит, миалгия, травмы, ожоги, послеоперационная боль, раковая боль
• Лихорадка – метамизол используется как жаропонижающее средство в комбинированном лечении острых инфекций верхних дыхательных путей, трахеита, трахеобронхита, инфекционных заболеваний (грипп, корь, ветрянка и другие).

Неопиоидные анальгетики являются наиболее популярной группой препаратов в мире, обычно применяемой для лечения острой и хронической боли. За последние годы они приобрели популярность, как средства для облегчения послеоперационной боли; используются в одиночку для остановки легкой и умеренной боли, а также, что еще более важно, в качестве компонента мультимодальной аналгезии (SchugandManopas 2007).

Были достигнуты очень хорошие эффекты при лечении острой боли комбинацией метамизола с НПВП, включая кетопрофен, или с опиоидными анальгетиками. Эффективность метамизола в послеоперационном обезболивании была подтверждена в исследованиях у людей (Edwardsetal. 2001, Chaparroetal. 2012). Bigaletal. (2002) установили, что введенный внутривенно метамизол эффективен для лечения эпизодической головной боли тензионного типа.

Tayloretal. (1998) продемонстрировали эффективность метамизола, как анальгетика, в борьбе с висцеральной болью. Кроме того, метамизол находит некоторое применение в лечении боли, связанной с новообразованиями (Edwardsetal. 2001, Hinzetal. 2007).

Благодаря своим сильному болеутоляющему и релаксирующему действию, метамизол часто вводится для лечения спастических состояний, включая колики, влияющие на ЖКТ, желчевыводящие и мочевыводящие пути. Анальгетические и спазмолитические свойства метамизола делают его препаратом выбора в лечении болезненных колик.

Несмотря на наличие жаропонижающих свойств, метамизол не является препаратом выбора для лечения повышенной температуры, но может применяться в случаях лихорадки, устойчивой к другим методам лечения (Hinzetal. 2007).

Использование у специальных групп пациентов

Беременность и лактация. Метамизол проникает через плаценту. Было описано три случая острой почечной недостаточности с олигогидроамнионом при высокой дозе, передозировке и/или длительном приеме метамизола во время беременности. Метамизол-индуцированная почечная недостаточность во время беременности может быть объяснена индукцией обратимой почечной ишемии, вторичной к подавлению синтеза простагландинов, и развитием острого тубулоинтерстициального нефрита.

Была также предположена слабая связь между опухолью Вильмса у детей женщин, которые принимали метамизол во время беременности. Два популяционных исследования, проведенные в Венгрии и Бразилии, сообщили об отсутствии связи метамизола с врожденными аномалиями, внутриутробной смертью, преждевременными родами или низким весом при рождении.

После приема внутрь матерью, метамизол и его метаболиты проникают в грудное молоко в достаточно больших количествах. Он был обнаружен в крови и моче младенцев, находящихся на грудном вскармливании, и может вызвать у них фармакологические эффекты. Несмотря на то, что метамизол не рекомендуется применять во время грудного вскармливании, Сhavesetal. Сообщают, что он является одним из самых наиболее часто назначаемых самим себе препаратов, используемых кормящими матерьми в Бразилии (31,5% используют метамизол, 17,9% — парацетамол).

Дети. Анальгин следует применять только тогда, когда другие методы контроля тяжелой или угрожающей жизни лихорадки оказались безуспешными, или если пациент не переносит другие жаропонижающие средства.

Гериатрические пациенты. Клинические исследования метамизола не включали достаточного количества лиц возрастом 65 лет и старше, чтобы определить, отличается ли их ответ на анальгин от ответа более молодых людей. Есть сообщения о том, что клинический опыт применения не выявил различий в ответах на метамизол между пожилыми и более молодыми пациентами.

Сопутствующие заболевания.Brunketal. Изучали метаболизм метамизола у пациентов с нарушениями щитовидной железы. У 8 здоровых людей не было обнаружено изменений метаболизма метамизола при назначении лиотиронина. Влияние гипотиреоза на метаболизм метамизола было изучено у 6 пациентов, а влияние гипертиреоза – у 2 пациентов.

У больных с гипотиреозом, уровни метамизола в плазме были повышены, а экскреция АА (4-аминоантипирин, активный метаболит метамизола) с мочой была снижена; лечение гипотиреоза лиотиронином частично исправила это. У пациентов с гипертиреозом, уровни метамизола в плазме крови были нормальными, а экскреция АА с мочой снизилась; лечение гипертиреоза повысило экскрецию АА до нормы. Эти результаты подтверждают, что у людей отсутствие тиреоидных гормонов снижает n-деметилированиеметамизола, и что избыток эндогенных гормонов щитовидной железы может иметь такой же эффект.

Влияние на способность управлять автомобилем и использовать машины

При соблюдении рекомендованных доз, нет данных об ухудшении бдительности. Нет сообщений о нежелательном влиянии приема анальгина на способность управлять автомобилем и использовать машины. Однако, при более высоких дозах или в случае сопутствующего употребления алкоголя, следует учитывать, что способность управления автомобилем, эксплуатации машин или выполнения опасных видов деятельности может быть уменьшена.

Взаимодействие с другими препаратами

В метаболизме МАА берет участие фермент цитохром Р450 3А4. Метаболизм при участии изофермента CYP3A4 приводит к нескольким клинически значимым взаимодействиям с другими препаратами. Совместное введение с другими препаратами, метаболизируемыми CYP3A4, ингибиторами или индукторами CYP3A4 может привести к развитию взаемодействий.

Таблица 2. Лекарственные взаимодействия метамизола.

Препарат	Влияние
Ацетилсалициловая кислота	Ослабление антитромбоцитарного эффекта аспирина
Антикоагулянты	Повышение риска кровотечения
Антигипертензивные препараты	Интерференция в контроль АД
Хлорпромазин (аминазин)	Повышение риска тяжелой гипертермии
Циметидин	Увеличение системной доступности МАА
Циклоспорин	Повышенный риск нефротоксичности
Левофлоксацин	Повышение риска стимуляции ЦНС
Метотрексат	Увеличение системной доступности метотрексата
Олеаномицин	Снижение абсорбции и уменьшение Cmaxолеандомицина
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина	Повышенный риск кровотечения
Сульфонилмочевина	Гипогликемия

Zangeretal. сообщают, что изофермент CYP2B6 у человека индуцируется многими препаратами и химическими соединениями, в том числе анальгином. К препаратам, которые являются субстратом для CYP2B6, принадлежат: бупропион, циклофосфамид, кетамин, мперидин, пропофол, селегилин. Взаимодействие метамизола с этими средствами еще плохо изучено.

Потенцирование обезболивающего эффекта

Метамизол усиливает обезболивающее и жаропонижающее действие НПВП. Комбинация анальгетических препаратов широко используется в лечении боли с целью повысить или сохранить антиноцицепцию и снижения побочных эффектов. Механизмы, ответственные за синергизм анальгетической активности комбинации метамизола и НПВП, еще полностью не изучены; однако, в соответствии с опубликованной информацией, в него частично вовлечены различные системы. Эффекты метамизола усиливаются трициклическими антидепрессантами, пероральными противозачаточными средствами, аллопринолом, витаминами группы В, а также алкоголем.

Взаимодействие с опиатами

Комбинированное введение низких доз опиатов с метамизолом может вызвать аддитивные обезболивающие эффекты. Сообщается об усилении анальгезии при комбинированном введении морфина и метамизола. Синергическое действие между опиатами и метамизолом может быть связано с эндогенным высвобождением опиатов и различными механизмами передачи болевых ощущений, что связано с разными внутриклеточными механизмами действия опиатов и ненаркотических анальгетиков.

Противопоказания

Метамизол противопоказан при:

• Дискразии крови (патологические изменения крови);
• Супрессия костного мозга;
• Повышенная чувствительность к метамизолу;
• Повышенная чувствительность (иммунологически опосредованная) к аспирину или другим НПВП (например, симптомы ринита, крапивницы, астмы);
• Острая интермитирующая печеночная порфирия;
• Нарушения миелоидной функции или заболевания системы гемопоэза;
• Дети в возрасте до 7 лет.

Необходимо соблюдать меры предосторожности при использовании анальгина при:

• Заболеваниях сердца, включая артериальную гипертензию, усугубленную задержкой жидкости и отеками;
• Дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы;
• Язвы желудочно-кишечного тракта, кровотечение или перфорация в анамнезе;
• Уже существующие инфекционные заболевания;
• Дисфункция печени;
• Порфирия;
• Почечная дисфункция;
• Беременность и лактация.

Способ применения и дозы

Данную информацию, можно получить на консультации у врача.

Передозировка

Симптомы: при длительном применении препарата (более 7 дней) в больших дозах — тошнота, рвота, гастралгия, олигурия, гипотермия, снижение АД, тахикардия, одышка, шум в ушах, сонливость, бред, нарушения сознания, агранулоцитоз, геморрагический синдром, острая почечная и/или печеночная недостаточность, судороги, паралич дыхательной мускулатуры.

Лечение: вызвать рвоту, сделать промывание желудка, принять солевые слабительные, активированный уголь. В условиях лечебного учреждения — проведение форсированного диуреза, гемодиализа, при развитии судорожного синдрома — в/в введение диазепама и барбитуратов.

Условия хранения анальгина

В защищенном от света месте.

Хранить в недоступном для детей месте

Срок годности

Инъекционная форма выпуска — 3 года.

Таблетированная форма выпуска – 5 лет.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Статус применения метамизола натрия в мире

Метамизол натрия является одним из самых противоречивых препаратов в мире. Хотя его обезболивающие эффекты никогда не ставились под сомнение, предметом споров является безопасность метамизола, в основном – риск агранулоцитоза при приеме препарата.

Именно из-за этого осложнения использование метамизола запрещено или ограничено во многих экономически развитых странах: Великобритания отказалась от него уже в 1965 г., Швеция – в 1974 г., Норвегия – в 1976 г., США – в 1977 г., Дания – в 1979 г.Позже к этим странам присоединились Австралия, Италия, Саудовская Аравия, ОАЭ, Израиль, Иран, Дания и пр.

Число стран, запретивших метамизол или ограничивших его применение, постоянно растет. При этом в одних странах метамизол и все содержащие его препараты просто изъяты из обращения, а в других – запрещены к использованию у детей и подростков, а в третьих – разрешены только в отдельных ситуациях, по рецепту.

Для выяснения риска развития агранулоцитоза и объективного решения вопроса о целесообразности применения метамизола в 1980-1986 гг. было проведено международное исследование по агранулоцитозу и апластической анемии (TheInternationalAgranulocytosisandAplasticAnemiaStudy, IAAAS), известное как «Бостонское исследование». В этом исследовании риск развития агранулоцитоза был оценен как небольшой – 1 случай на 1,1 млн принимавших препарат пациентов в неделю.

Интересным является опыт Швеции. Метамизол натрия применялся в этой стране с 1934 г., а в 1974 г. был запрещен из-за высокой частоты агранулоцитоза (1 случай на каждые 3000 пациентов, принимавших препарат). После завершения IAAAS в 1995 году метамизол в Швеции был опять зарегистрирован, но с более узкими показаниями.

Также было начато собственное исследование, в котором регистрировали побочные эффекты метамизола. В 1999 году в Швеции метамизол был снова запрещен, так как шведские ученые пришли к выводу, что риск агранулоцитоза составляет не менее 1:1439 назначений препарата.

Таким образом, метамизол полностью запрещен в нескольких странах, доступен по рецепту в других (иногда с сильными предупреждениями, иногда — без), и доступен для свободного применения в третьих. Например, он недоступен в США, но рекомендован для лечения послеоперационной боли в Германии.

Рисунок 3. Правовой статус метамизола состоянием на опрель 2014 года. Серый цвет: нет данных, вероятно, в свободном доступе – если страна не развита, в противном случае – вероятно, запрещен. Светло-синий цвет – доступен с ограничениями. Синий цвет – по рецепту с узкими ограничениями. Оранжевый цвет – по рецепту с широкими ограничениями. Красный цвет – полностью запрещен.

Аналоги

Существует множество препаратов, в состав которых входит метамизол натрия в одиночку, или в комбинации с другими действующими ведествами (например, с питофеноном, фенпивериния бромидом, хинином, кофеином, бендазолом, напроксеном, фенобарбиталом, парацетамолом, кодеином и другими). Наиболее известные среди них:

• Новалгин;
• Спазмалгон;
• Баралгин;
• Темпалгин;
• Пенталгин;
• Андипал;
• Спазган.

Только в России зарегистрировано 144 препарата, в состав которых входит метамизол натрия. 67 из них имеют название «Анальгин»