КАРСИЛ

КАРСИЛ — инструкция по применению, отзывы

Форма выпуска

Карсил (Carsil):

табл. п/о 22,5 мг, № 80

Состав

Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал пшеничный, повидон, полисорбат 80, кремния диоксид коллоидный безводный, маннит (Е 421), кросповидон, натрия гидрокарбонат, магния стеарат, желатин, титана диоксид (Е 171), железа оксиды (Е 172).

 

Описание

Карсил – это лекарственный препарат, который относится к группе гепатопротекторных лекарственных средств. Его эффект обусловлен способностью действующего вещества — силимарина – защищать клетки печени от повреждений и положительно влиять на ее функции. Силимарин, представляющий собой группу флавоноидов (силибинина, силидианина и силикристина), получают из плодов расторопши пятнистой. Препарат производит компания АО «Софарма» (Болгария).

Флавоноид силимарин и один из его структурных компонентов – силибинин – являются веществами с документированными гепатопротективными свойствами. Механизмы их действия еще недостаточно изучены, однако, по имеющимся данным, силимарин и силибинин действуют четырьмя способами:

1. как антиоксиданты, поглотители и регуляторы внутриклеточного содержания глутатиона;
2. как стабилизаторы клеточных мембран и регуляторы их проницаемости, которые предупреждают проникновение в клетки печени гепатотоксических агентов;
3. как активаторы синтеза рибосомальной РНК, стимулирующие регенерацию печени
4. как ингибиторы, замедляющие ведущий к циррозу процесс превращения звездчатых гепатоцитов в миофибробласты.

 

Считается, что ключевым механизмом, который обеспечивает гепатопротекцию силимарина, может быть его способность нивелировать действие свободных радикалов. Также были зарегистрированы противовоспалительные и противораковые свойства силимарина.

 

Эксперименты на животных моделях показывают, что силимарин является хорошо переносимым и эффективным антидотом, способным нейтрализовать гепатотоксичность некоторых веществ, включая бледную поганку, этанол, парацетамол (ацетаминофен) и тетрахлорметана (четыреххлористый углерод).

Силимарин защищает от основного токсина, содержащегося в бледной поганке — а – ?-аманитина, предупреждая его проникновение через мембрану гепатоцитов и подавляя эффекты некроза опухоли, который усугубляет процессы перекисного окисления липидов. Степень защиты силимарина обратно пропорциональна времени, которое прошло от момента попадания в организм токсина.

 

Клинические исследования показали, что силимарин оказывает гепатопротективное действие при остром вирусном гепатите, токсическом гепатите, вызванном психотропными веществами, при алкогольных болезнях печени, включая цирроз. Гепатопротекция была подтверждена улучшением результатов функциональных тестов состояния печени; более того, лечение силимарином повышало процент выживаемости в плацебо-контролируемом клиническом исследовании при алкогольных болезнях печени.

 

Фармакокинетические исследования показали, что силимарин при пероральном приеме всасывается и распределяется в пищеварительном тракте (печень, желудок, кишечник, поджелудочная железа). Выводится в виде метаболитов с желчью, подвергаясь энтерогепатической циркуляции. Токсичность препарата очень низкая, у крыс пероральная 50% летальная доза составляет 10 000 мг/кг, у собак максимальная переносимая доза составляет 300 мг/кг. Эмбриотоксическим потенциалом силимарин не обладает.

 

Введение

Флавоноиды относятся к семейству бензо-гамма-пиронов. В настоящее время известно более чем 4000 различных флавоноидов, которые встречаются не только в фотосинтезирующих клетках высших растений, где они особенно многочисленны, но и в

организме животных. В течение столетий флавоноидам приписывали многочисленные лечебные свойства, а многие из них применялись в качестве терапевтических средств. Такие соединения, как кверцетин, таксифолин (дигидрокверцетин) и силимарин использовались как активные ингредиенты, в одиночку или как компоненты сложных химических препаратов.

 

В качестве гепатопротекторного средства силимарин используется сравнительно недавно. Он экстрагируется из семян и плодов расторопши (семейство сложноцветных), и представляет собой смесь трех структурных компонентов: силибинин, силидиани и силикристин.

Рис. 1. Три структурных компонента силимарина: силибинин, силидианин и силикристин.

Основная разница между силимарином и другими флавоноидами состоит в том, что его изомеры соединены с конифериловым спиртом. Из трех изомеров силибинин – самый активный, он используется для лечения различных заболеваний печени, характеризующихся дегенеративным некрозом и функциональными нарушениями. Кроме того, он способен противодействовать токсину бледной поганки, обеспечивать гепатопротекцию при отравлении фаллоидином, галактозамином, тиоцетамидом, галотаном и тетрахлорметаном.

 

Антиоксидантные свойства

Флавоноиды, как правило, обладают хорошей антиоксидантной активностью.

Водорастворимая натриевая соль дегидросукцината силибинина является мощным ингибитором окисления водной эмульсии линолевой кислоты, катализируемого солями Fe2+. Она также подавляет процессы перекисного окисления NADPH-Fe2+ -АДФ – хорошо известной системы создания гидроксильных радикалов.

Исследования, проводимые на печеночных микросомах крыс, продемонстрировали, что перекисное окисление липидов, вызванное Fe(III)/аскорбатом, ингибируется дигемисукцинатом силибина; ингибирование зависит от концентрации.

 

Было доказано, что с точки зрения антиперекисной активности, силимарин так же эффективен, как кверцетин и дигидрокверцетин. Полученные данные не зависели от экспериментальной модели, использованной для получения перекисного окисления.

 

Было обнаружено, что в гепатоцитах крыс, получавших трет-бутилгидропероксид, силимарин снижает потери лактатдегидрогеназы, повышает потребление кислорода, уменьшает образование липидных пероксидов, увеличивает синтез мочевины при средней перфузии.

 

Кроме того, силимарин способен противодействовать повышению Ca2+, вызванному терт-бутилгидропероксидом, снижая уровень ионов до 300 нмоль/л и ниже. Защитный эффект силимарина выражается в подавлении перекисного окисления липидов и изменении концентрации Ca2+ в гепатоцитах.

 

Защитные эффекты в моделях окислительного стресса

Окислительный стресс – это структурное и/или функциональное повреждение, нанесенное тканям неконтролируемым образованием проокислительных свободных радикалов. Он обычно развивается, когда проокислительное действие индуктора превышает объем антиоксидантной защитной системы клеток. Окислительный стресс способны вызывать многие вещества, в том числе тетрахлорметан, терт-бутилгидропероксид, этанол, парацетамол (ацетаминофен) и фенилгидразин.

 

Было доказано, что у крыс силибинин защищает новорожденные гепатоциты от повреждений, вызванных эритромицином, амитриптилином, нортриптилином и терт- бутилгидропероксидом. Эритроциты крыс, получавших силимарин, обладали высокой устойчивостью против гемолиза, вызванного фенилгидразином, и лизиса, вызванного осмотическим шоком.

Это говорит о том, что силимарин может повышать стабильность мембраны эритроцитов. Цитопротективная активность силимарина также была доказана на экспериментах с крысами, подвергнутыми осмотическому стрессу, вызванному гипотоническими растворами сахарозы.

 

Перфузируемая печень является общепринятой экспериментальной моделью для оценки влияния веществ, которые вызывают окислительный стресс, и защиты, которую обеспечивают акцепторы.

Используя эту модель, было доказано, что фенилгидразин вызывает увеличение потребления кислорода в печени крыс in vitro и освобождение реактивных соединений тиобарбитуровой кислоты в перфузате.

Этот стресс связан с уменьшением количества восстановленного глутатиона в печени, который оказывает важную защитную активность против повреждения клетки в результате окисления.

 

При изучении печени крыс, предварительно получавших силибин 50 мл/кг внутривенно, было зафиксировано значительное снижение потребления кислорода, стимулированного фенилгидралазином, и освобождение реактивных соединений тиобарбитуровой кислоты, При этом какие-либо изменения уровней восстановленного глутатиона отсутствовали.

 

Антиоксидантный эффект силибинина наблюдался у крыс с острой интоксикаций, вызванной этанолом или парацетамолом, которые являются индукторами перекисного окисления, вызывающими снижение восстановленного глутатиона в печени.

Лечение силимарином или силибинином смогло защитить печень животных от окислительного стресса, вызванного алкоголем или парацетамолом. Кроме того, имеются данные, что лечение силибинином уменьшает завышенные уровни АСТ, АЛТ и гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТ) в плазме крови, которые наблюдаются после интоксикации парацетамолом.

 

Гепатопротективная активность силибинина также была изучена на крысах с циррозом печени, вызванным длительным введением тетрахлорметана. Мюриэль и Мурелл доказали, что силибинин сохраняет функциональную и структурную целостность мембран гепатоцитов, предупреждая нарушение их фосфолипидной структуры, вызываемое тетрахлорметаном, и восстанавливая щелочную фосфатазу и активность ГГТ.

 

Еще одним интересным свойством силибинина и силимарина является их способность играть роль регуляторов содержания восстановленного глутатиона в различных органах. У крыс, получавших силибинин внутривенно или силимарин внутрибрюшинно, было обнаружено значительное увеличение количества восстановленного глутатиона в печени, кишечнике и желудке, тогда как изменений в легких, селезенке и почках не наблюдалось.

 

Активность против перекисного окисления липидов

Перекисное окисление липидов является результатом взаимодействия между свободными радикалами различного происхождения и ненасыщенными жирными кислотами липидов. Оно включает в себя широкий спектр нарушений, а последующая дегенерация клеточных мембран может способствовать развитию других нарушений метаболизма липопротеинов в печени и периферических тканях.

 

Силимарин, по-видимому, действует как антиоксидант, и не только потому, что он выступает как акцептор вызывающих перекисное окисление липидов свободных радикалов, но и по причине влияния на ферментативные системы, связанные с глутатионом и супероксиддисмутазой.

Предполагается, что все компоненты силимарина подавляют перекисное окисление линолевой кислоты, катализируемое липоксигеназой, и что силимарин защищает митохондрии и микросомы печени крыс in vitro от образования пероксидов липидов, вызванное различными агентами.

Действие на липиды печени

Влияние силимарина на клеточную проницаемость тесно связано с количественными и качественными изменениями мембранных липидов (и холестерина, и фосфолипидов). Это говорит о том, что силимарин может также действовать и на другие липиды печени, влияя на секрецию и поглощение липопротеинов. Было доказано, что силимарин и силибинин снижают синтез и оборот фосфолипидов в печени крыс.

Более того, силибинин способен нейтрализовать два вида действия этанола на крыс: подавление им синтеза фосфолипидов и снижение включения глицерина в липиды в выделенных гепатоцитах. Кроме того, силибинин стимулирует синтез фосфатидилхолина и повышает активность холинфосфат-цитидилтрансферазы в печени крыс – как в нормальных условиях, так и после интоксикации галактозамином.

Данные о влиянии силимарина на метаболизм триглицедиров в печени скудны. Известно, что у крыс силибинин способен частично противодействовать повышению в печени общего количества липидов и триглицеридов, которое вызвано действием тетрахлорметана, и, возможно, активировать ?-окисление жирных кислот. Также было предположено, что силимарин может снизить в печени синтез триглицеридов.

Латтерон и др. изучали механизм действия силимарина, который обеспечивал защиту от перекисного окисления липидов и гепатотоксичности тетрахлорметана у мышей, и пришли к выводу, что силимарин работает за счет снижения активации метаболизма тетрахлорметана и за счет действия в качестве антиоксиданта.

Другие авторы в нескольких экспериментальных моделях показали, что силимарин оказывает гепатопротекторное действие против специфического повреждения, вызванного микроцистином (гепатотоксин), парацетамолом, галотаном и аллоксаном.

 

Влияние на липиды и липопротеины плазмы крови

Введение силимарина снижает уровни холестерина и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в плазме крови у крыс с гиперлипидемией, тогда как силибинин не снижает уровень холестерина в плазме крови у нормальных крыс; однако он снижает уровни фосфолипидов, особенно тех, что транспортируются в ЛПНП.

Данные, полученные в экспериментальных моделях повреждения печени, показали, что силимарин способен нормализовать повышенный уровень липидов в плазме крови, который наблюдается после введения тетрахлорметана, и противодействовать снижению в плазме крови уровня свободных жирных кислот, вызванному тиоацетамидом.

При повреждении печени, вызванном тиоацетамидом, силимарин, похоже, не способен нормализовать снижение в плазме крови триглицеридов. В экспериментальной модели повреждения печени у крыс, вызванного парацетамолом, было обнаружено, что силимарин улучшает связывание гепатоцитами ЛПНП, что является важным фактором снижения уровня ЛПНП в плазме крови.

Стимуляция регенерации печени

Одним из механизмов, который может объяснить способность силимарина стимулировать регенерацию тканей печени, является повышение синтеза белка в поврежденных клетках.

В экспериментах in vivo и in vitro, выполненных на крысах с удаленной частью печени, силибинин приводил к значительному повышению образования рибосом и синтеза ДНК, а также увеличению синтеза белка. Интересно, что силибинин вызывал увеличение синтеза белка только в поврежденной печени, а не в здоровой (как у животных в контрольной группе).

 

Механизмом, которым силибинин стимулирует белковый синтез в печени, может быть физиологическая регуляция РНК-полимеразы I в определенных местах связывания, которая таким образом стимулирует образование хромосом. У крыс с экспериментальным гепатитом, вызванным галактозамином, лечение при помощи внутрибрюшинного введения силимарина 140 мг/кг в течение 4 дней полностью устранили ингибирующий эффект галактозамина на биосинтез белков и гликопротеинов печени.

Эти данные подтверждают результаты предыдущих экспериментов в аналогичной модели острого гепатита у крыс, в которых силимарин защищал структуры печени, запасы глюкозы в ней и ферментную активность in vivo от повреждений, вызванных галактозамином. Способность силимарина стимулировать белковый синтез была также изучена в линиях опухолевых клеток, в которых после лечения силимарином не было обнаружено повышения синтеза белка, образования рибосом или синтеза ДНК.

 

Влияние во время экспериментальной интоксикации бледной поганкой

Терапевтическая активность силимарина против отравления грибами заслуживает особого внимания. Гепатопротективные свойства препарата были проверены на собаках, кроликах, крысах и мышах. Силимарин в дозе 15 мг/кг был введен им внутривенно за 60 минут до внутрибрюшинного введения летальной дозы фаллоидина; препарат смог защитить все виды животных от действия токсина (100% выжило).

Если вводить силимарин через 10 мин после введения фаллоидина, он предоставлял аналогическую защиту только в дозе 100 мг/кг. То есть чем больше времени прошло после введения токсина, тем менее эффективным становился препарат, а после 30 минут – силимарин уже был неэффективным даже в больших дозах.

Гистохимические и гистоферментные исследования показали, что силимарин, введенный за 60 минут до, или не позднее 10 минут после индукции острой интоксикации фаллоидином, способен нейтрализовать влияние токсина и изменить функции гепатоцитов.

Аналогичные результаты были получены у собак, получавших сублетальные пероральные дозы бледной поганки, в ходе эксперимента тяжесть повреждения печени контролировалась определением ферментов и факторов коагуляции.

Среди многочисленных испытуемых веществ (преднизолон, цитохром С, бензилпенициллин, силимарин) только бензилпенициллин (1000 мг/кг в виде внутривенной инфузии через 5 часов) и силимарин (50 мг/кг в виде внутривенной инфузии через 5 часов и 30 мг/кг через 24 часа) были способны предупредить повышение уровня печеночных ферментов и снижение факторов коагуляции, вызванные экспериментальной интоксикацией.

Циклопептиды грибов из рода Amanita, включая аматоксины и фаллотоксины, захватываются гепатоцитами через синусоидальную систему, которая также участвует в поглощении печенью желчных солей.

Доказано, что силибинин способен подавить поглощение аманитина в изолированных препаратах мембран гепатоцитов; такой же эффект был зафиксирован относительно таурохолата, антаманида, преднизолона и фаллоидина.

 

В первичных культурах гепатоцитов крыс была исследована роль фактора некроза опухоли-? (ФНО-?) в повреждении печени, вызванном ?-аманитином. При концентрации 0,1 мкмоль/л, токсин подавляет синтез РНК и белков в течение 12 часов, но цитотоксичность появляется значительно позже (через 36 часов). ФНО-? не является необходимым для развития цитотоксичности, но усиливает ее и заметно повышает перекисное окисление липидов. Добавление силибинина в концентрации 25 мкмоль/л к культуральной среде предотвращало эффекты ФНО-? (50 мкг/л).

 

Противовоспалительные и противораковые свойства

Исследования показали, что силимарин оказывает значительное противовоспалительное влияние на ткани печени, включая подавление миграции нейтрофилов, подавление клеток Купфера, явное ингибирование синтеза лейкотриенов и образования простагландинов.

Защита от канцерогенных агентов, обеспечиваемая силимарином, была изучена в различных экспериментальных животных моделях. Серия экспериментов была проведена на «голых мышах» с немеланомным раком кожи, вызванным ультрафиолетовым излучением. Изучалась инициация, промоция и прогрессия канцерогенеза.

 

На всех этапах изучения, силимарин, наносимый на кожу в разных дозах, значительно снизил частоту, множественность и объем опухолей.

Кроме того, в краткосрочном эксперименте (используя те же экспериментальные модели), нанесение силимарина значительно снижало апоптоз, отек кожи, истощение активности каталазы, индукцию активности циклооксигеназы и орнитиндекарбоксилазы. Аналогичные результаты были получены в моделях канцерогенеза кожи, вызванного химическими канцерогенами у чувствительных к канцерогенезу мышей.

 

Молекулярные основы противовоспалительных и противораковых эффектов силимарина неизвестны; они могут быть связаны с ингибированием фактора транскрипции NF-?B, который регулирует экспрессию различных генов, принимающих участие в воспалительных процессах, цитопротекции и канцерогенезе.

Существует также гипотеза, что силимарин может измененять активацию митоген-активируемой протеинкиназы и веществ, регулирующих клеточный цикл.

 

Противофиброзное влияние

Звездчатые гепатоциты играют решающую роль в фиброгенезе печени. В ответ на фиброгенные воздействия (например, длительное влияние этанола или тетрахлорметана), они пролиферируют и трансформируются в миофибробласты, ответственные за отложения волокон коллагена в печени.

Были изучены эффекты действия силибинина на процесс превращения звездчатых клеток в миофибробласты. Результаты показали, что силибинин в концентрации 100 мкмоль/л снижает пролиферацию звездчатых клеток, полученных из свежей печени крыс, на 75%, снижает уровень трансформации этих клеток в миофибробласты, и подавляет экспрессию гена компонентов внеклеточного матрикса, необходимых для фиброза.

 

Кроме того, было обнаружено, что силимарин уменьшает фиброз печени in vivo у крыс, подвергнутых полной окклюзии желчевыводящих путей (маневр, который вызывает прогрессивный фиброз печени без воспаления). Силимарин, введенный в дозе 50 мг/кг/день в течение 6 недель, способен снизить фиброз на 30-35%, в сравнении с контрольной группой. Доза 25 мг/кг/день неэффективна.

 

Колхицин и силимарин, введенные в дозе 50 мг/кг перорально в течение 55 дней, были способны полностью предотвратить повреждения, вызванные тетрахлорметаном, у крыс (перекисное окисление липидов, Na+ ,K+ и Ca2+-АТФазы), за исключением содержания коллагена в печени, которое было снижено только на 55%. Уровни щелочной фосфатазы и АЛТ, в сравнении с контрольной группой, были неизменными. В группе крыс, получавших силимарин, полностью была подавлена потеря гликогена.

 

Подавление цитохрома Р450

Силимарин может подавлять систему детоксикации печеночного цитохрома Р450 (фаза I метаболизма). На мышах было доказано, что силибинин может ингибировать активность многочисленных ферментов печеночного цитохрома Р450, однако другие исследования влияния силимарина на систему цитохрома Р450 не обнаружили.

Такое влияние могло бы объяснить некоторые гепатопротекторные свойства силимарина, особенно при интоксикации бледной поганкой. Аманитотоксин становится летальным для гепатоцитов только после активирования системой цитохрома Р450.

Подавление биоактивации токсина может способствовать ограничению его токсических эффектов. Кроме того, силимарин, наравне с другими анктиоксидантными веществами, может обеспечивать защиту от свободных радикалов, которые вырабатываются ферментами системы цитохрома Р450.

 

Гепатопротекция силимарина опирается на четыре свойства:

• способность противодействовать перекисному окислению липидов благодаря способности связывать свободные радикалы и увеличивать клеточное содержание восстановленного глутатиона;
• способность регулировать проницаемость мембраны и повышать ее стабильность в присутствии повреждения ксенобиотиками;
• способность регулировать экспрессию ядра, действуя подобно стероидам;
• способность ингибировать процесс трансформации звездчатых гепатоцитов в миофибробласты, приводящий к развитию цирроза.

 

Силимарин и силибинин подавляют абсорбцию токсинов, таких как фаллоидин или ?-аманитин, предотвращая их связывание с поверхностью клеток и ингибируя мембранные транспортные системы.

Кроме того, силимарин и силибинин, взаимодействуя с липидным компонентом клеточных мембран, могут влиять на их химические и физические свойства.

Исследования на эритроцитах, тучных клетках, лейкоцитах, макрофагах и гепатоцитах показали, что силимарин делает клеточные мембраны более стойкими к повреждениям.

 

Кроме того, убедительно доказана акцепторная активность силимарина и силибинина, которая может объяснить защитные свойства этих веществ от гепатотоксических агентов.

Силимарин и силибинин могут выступать акцепторами свободных радикалов, прерывая процессы перекисного окисления липидов, вызванные токсичными агентами.

Предполагается, что силимарин и силибинин способны противодействовать истощению двух основных механизмов детоксикации – восстановленного глутатиона и супероксиддисмутазы, уменьшая, таким образом, действие на клетки печени свободных радикалов.

 

Кроме того, силибинин, вероятно, действует не только на клеточную мембрану, но и на ядро клетки, где он повышает рибосомальный синтез белка, стимулируя РНК-полимеразу I и транскрипцию рРНК. Стимуляция синтеза белка является важным шагом в восстановлении повреждения печени, она необходима для восстановления структурных белков и ферментов, поврежденных гепатотоксинами.

Фармакокинетика

Силимарин не растворяется в воде и, как правило, выпускается в капсулах.

Абсорбция после перорального приема достаточно низка. Пиковая концентрация в плазме достигается через 4-6 часов. Силибинин и другие компоненты силимарина быстро конъюгируют с сульфатом и глюкуроновой кислотой в печени. Конъюгаты переходят в плазму крови и желчь, где их обнаруживают в количествах около 80% от общей введенной дозы. Незначительная часть выводится с мочой. Период полувыведения составляет 6-8 часов.

 

Эти данные указывают на существование кишечно-печеночной циркуляции: кишечное всасывание, конъюгация в печени, экскреция в желчь, гидролиз кишечной микрофлорой, обратное всасывание в кишечнике. Присутствие этого цикла делает изучение кишечной абсорбции природных продуктов очень трудным.

Тем не менее, использование меченного силибинина у крыс сделало возможным показать, что кишечная абсорбция препарата в дозе 20 мг/кг составляет около 35%. Пик радиоактивности обнаруживался в плазме крови через 30 минут после приема.

 

В 1975 году Бюллес и др. показали, что силибинин после перорального или внутривенного введения в неизменном виде выводится в основном с мочой, тогда как с желчью он выводился в виде метаболитов, независимо от пути введения.

Распределение в тканях силибинина было изучено на мышах после его перорального приема в дозе 50 мг/кг.

Пик концентрации свободного силибинина был обнаружен через 30 минут в печени, легких, желудке и поджелудочной железе (значения 8.8 ± 1.6, 4.3 ± 0.8, 123 ± 21, 5.8 ± 1.1 мкг/г ткани, соответственно). В коже и предстательной железе пиковая концентрация силибинина составляла, соответственно, 1.4 ± 0.5 и 2.5 ± 0.4 мкг/г, и была достигнута через 1 час после приема.

 

Что касается сульфатных конъюгатов и ?-глюкуронидов силибинина, за исключением легких и желудка, в которых пиковые значения были достигнуты через 30 минут, во всех других тканях он достиг максимальных концентраций через 1 час после введения. Концентрации свободного и конъюгированного силибинина уменьшались в геометрической прогрессии после 30 минут и 1 часа, с периодом полувыведения 57-127 минут для свободной части, и 45-94 минуты для конъюгированной части.

Оценка влияния перорального приема силибинина в дозе 100 и 200 мг/кг/день на ферменты показала дозо- и времязависимое увеличение активности глутатион-S-трансферазы и хинонредуктазы в печени, легких, желудке, коже и тонком кишечнике.

Токсичность

Острая токсичность силимарина была изучена на мышах, крысах, кроликах и собаках путем его внутривенного введения. Значение 50% летальной дозы составляло 400 мг/кг у мышей, 385 мг/кг у крыс и 140 мг/кг у кроликов и собак. Эти значения весьма приблизительны и зависят от скорости инфузии.

Если препарат вводить путем медленной инфузии (2-3 часа), у крыс величина 50% летальной дозы составляла 2 г/кг, после перорального приема — более 10 г/кг. В случае острой интоксикации причиной смерти была сердечно-сосудистая недостаточность.

Другие эксперименты по оценке острой токсичности силимарина проводились на собаках, кроликах, крысах линии Вистар и мышах линии NMRI после введения внутривенного болюса.

Силимарин использовался в виде соли натрия гемисукцината, животные находились под наблюдением в течение 14 дней. 50% летальная доза составляла 1050 и 970 мг/кг для самцов и самок мышей, 825 и 920 мг/кг для самцов и самок крыс. Была рассчитана средняя летальная доза для кроликов и максимальная переносимая доза для собак, она составила около 300 мг/кг.

Эти данные демонстрируют низкую острую токсичность силимарина. Его подострая и хроническая токсичность также низка; препарат также не обладает эмбриотоксическим потенциалом.

Терапевтическое действие

Результаты большинства клинических испытаний силимарина трудно интерпретируются по многим причинам: небольшой размер выборки, изменчивость типа и тяжести заболеваний печени, гетерогенные дозировки, непоследовательное использование контрольных групп, неточное определение целей.

Кроме того, не всегда принимается во внимание собственная способность печени восстанавливаться после воздействия гепатотоксинов.

 

Общие показания для применения

В составе комплексной терапии:

• — профилактика интоксикаций (длительный прием медикаментов,употребление алкоголя).
• — состояние после перенесенного острого гепатита
• — хронический гепатит и цирроз печени невирусной этиологии
• — токсические поражения печени
• Острый вирусный гепатит

Результаты двойных слепых клинических исследований у больных с острым вирусным гепатитом показали, что лечение силимарином снижает осложнения, уменьшает длительность пребывания в больнице и способствует реабилитации.

У пациентов с острым гепатитом, которые были рандомизированы на группы, получающие силимарин 140 мг или плацебо три раза в день в течение 3 недель, доля больных, у которых нормализировался уровень АСТ, была значительно выше в группе лечении (82%), чем в группе контроля (52%).

Процент пациентов, у которых нормализировался уровень билирубина, составлял 40% в группе лечения против 11% в контрольной группе.

Однако многие исследования показывают, что силимарин не улучшает функции печени и не снижает риск смерти от вирусных гепатитов В и С.

 

• Гепатит, вызванный токсинами или препаратами

Установлено, что силимарин уменьшает повреждение печени, вызванное отравлением бледной поганкой, фенотиазинами и бутирофенонами. Средний процент смертности у пациентов с отравлением бледной поганкой, получающих различные препараты, за исключением силимарина, составляет 22-40% среди взрослых, и выше у детей.

Ретроспективное исследование показало, что у пациентов с отравлением бледной поганкой тяжесть повреждения печени была тесно связана с промежутком времени между употреблением токсина и приемом силибинина: чем он короче, тем меньше повреждение.

Данную информацию, можно получить на консультации у врача.

Другие методы лечения не были связаны со снижением повреждения печени.

У пациентов, подвергшиеся длительному воздействию органических фосфатов и получавшие силимарин в течение 1 месяца, в сравнении с контрольной группой улучшения функций печени не наблюдалось, хотя уровни псевдохолинэстеразы в сыворотке крови были значительно повышены. Это может говорить о блокаде силимарином антихолинэстеразной активности токсинов.

Несколько исследований эффективности силимарина при токсических гепатитах дали позитивные результаты. Интересное клиническое исследование было проведено на пациентах, применяющих психотропные препараты (фенотиазины или бутирофеноны).

Больные были разделены на две группы: в первой группе лечение было отменено, а в другой – продолжалось в тех же дозах. Эти группы были разделены на две подгруппы: одна подгруппа принимала силимарин 800 мг в день в течение 90 дней, другая принимала плацебо. Результаты показали, что силимарин способен улучшить функции печени, независимо от прекращения психотропной терапии.

 

• Хронический гепатит и цирроз печени

В клиническом исследовании, проведенном у 170 пациентов с циррозом, за больными наблюдали в течение 2-6 лет, и назначали 140 мг силимарина перорально 3 раза в день (87 пациентов, 46 из которых имели цирроз из-за злоупотребления алкоголем) или плацебо (83 пациентов, 45 из которых имели цирроз из-за злоупотребления алкоголем).

Средняя выживаемость после 4 лет была значительно выше в группе лечения силимарином (58 ± 9%), в сравнении с группой, принимающей плацебо (39 ± 9%). При этом значительной разницы в уровнях биохимических маркеров обнаружено не было.

Анализ результатов лечения показал, что оно было эффективным в группах пациентов с алкогольным и неалкогольным циррозом, тогда как у пациентов с портальной гипертензией класса В или С оказалось неэффективным.

Еще два интересных исследования были представлены в обзоре Флора и др. Первое исследование было проведено у 2637 пациентов с хроническим заболеванием печени, получавших высокие дозы силимарина (560 мг/день) в течение 8 недель. Субъективные симптомы были отмечены в 63% случаев.

Уровень АСТ уменьшился в среднем на 36%, АЛТ – на 34% и ГГТ – на 46%. Кроме того, ученые сообщили об уменьшении гепатомегалии при пальпации. Второе исследование было проведено у пациентов с персистирующим или агрессивным хроническим гепатитом, с циррозом или без него, которых наблюдали 3-12 месяцев.

Лечение силимарином не привело к улучшению функций печени, однако гистологическое исследование показало уменьшение портального воспаления, паренхиматозных повреждений и явлений некроза.

 

• Алкогольная болезнь печени

Рандомизированное клиническое исследование было проведено у пациентов с нетяжелой алкогольной болезнью печени (АЛТ и АСТ <200 ЕД/мл) и стойкими нарушениями функций печени после воздержания от приема алкоголя в течение не менее 1 месяца. Пациенты получали силимарин 420 мг/день или плацебо в течение 4 недель.

В конце периода исследования средние уровни АСТ и АЛТ у пациентов, получавших силимарин, уменьшились на 30,1% и 40,8%, тогда как у пациентов, получавших плацебо, эти уровни увеличились соответственно на 5,4% и 2,8%. В уровнях билирубина разницы не было обнаружено.

 

Не все клинические испытания силимарина при этой болезни дали позитивные результаты. Результаты двойного слепого исследования у 125 пациентов с гистологически доказанным алкогольным циррозом не показали никакого улучшения выживаемости после 2 лет лечения силимарином в дозе 450 мг/день.

 

Побочные эффекты

Карсил обладает хорошей переносимостью при пероральном приеме. Редко возможны следующие побочные эффекты:

• Со стороны пищеварительной системы: диарея вследствие усиления функции печени и желчного пузыря, тошнота, диспепсия, рвота, снижение аппетита, метеоризм, изжога.
• Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая кожные высыпания, зуд, анафилактический шок.
• Со стороны органа слуха и лабиринта: усиление существующих вестибулярных нарушений.
• Со стороны дыхательной системы: одышка.
• Со стороны мочевыделительной системы: усиление диуреза.
• Со стороны кожи и кожных придатков: усиление алопеции.

Побочные действия преходящие и исчезают после прекращения приема препарата без принятия специальных мер.

Особые указания

Лечение Карсилом при алкогольной болезни печени может быть эффективным только после прекращении приема алкоголя и при соблюдении диеты.

• Гормонозависимые заболевания (рак молочной железы, рак матки, рак яичников, эндометриоз, миома матки, рак простаты): Карсил может действовать подобно эстрогенам, поэтому при наличии этих заболеваний перед приемом карсила следует проконсультироваться с врачом о приеме препарата.
• Период беременности и кормления грудью. Данных об использовании Карсила во время беременности и кормления грудью недостаточно, поэтому от его приема следует воздержаться.
• Аллергия на амброзию и подобные растения: Карсил может вызвать аллергические реакции у людей с гиперчувствительностью к растениям семейства Сложноцветных. В этом случае перед приемом карсила необходимо проконсультироваться с врачом.
• Дети: Не рекомендуется применять Карсил для лечения детей в возрасте до 5 лет, а Карсил Форте — до 12 лет.
• Способность влиять на управление транспортными средствами и работу с механизмами. Препарат не влияет на данные функции. Пациентам с вестибулярными нарушениями необходимо с осторожностью применять препарат при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами.

 

В состав препарата Карсил в качестве вспомогательного вещества входит пшеничный крахмал, который может содержать глютен.

Но поскольку процентное содержание этого белка незначительно, карсил считается безопасным для пациентов с целиакией (глютеновая энтеропатия). Пациентам с аллергией на пшеницу (аллергенами в этом случает служит не только глютен, но и другие протеины), не следует принимать этот препарат.

В состав вспомогательных веществ препарата входят лактоза и сахароза. Пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы,галактозы, дефицитом лактазы Лаппа, глюкозо-галактозной мальабсорбцией или сахаразо-изомальтазным дефицитом карсил принимать не следует.

В состав оболочки препарата входят метилпарагидроксибензоат (Е218), пропилпарагидроксибензоат (Е216), которые могут вызвать аллергические реакции (возможно, замедленного действия).

В случае развития желтухи следует проконсультироваться с врачом для проведения коррекции терапии.

Противопоказания

Гиперчувствительность к действующему веществу или какому-либо компоненту препарата. Острые отравления различной этиологии.

Противопоказан детям до 5 лет, а Карсил Форте – до 12 лет.

 

Лекарственные взаимодействия

Средства, влияющие на цитохром Р450.

Карсил может изменить действие таких препаратов, как амитриптилин, диазепам, зилеутон, целекоксиб, диклофенак, флувастатин, глипизид, ибупрофен, ирбесартан, лозартан, фенитоин, пироксикам, тамоксифен, толбутамид, торасемид, варфарин и другие. В случае приема этих препаратов следует проконсультироваться с врачом.

Средства, которые изменяются в печени.

Карсил может повысить или снизить активность препаратов, которые включают ацетаминофен, аторвастатин, диазепам, дигоксин, энтакапон, эстроген, иринотекан, ламотриджин, лоразепам, ловастатин, мепробамат, морфин, оксазепам и другие.

Средства, содержащие эстрогены (пероральные контрацептивы).

Прием Карсила с этими препаратами может снижать их активность.

Средства для снижения уровня холестерина (статины).

Теоретически, Карсил может изменять активность статинов (аторвастатин, флувастатин, ловастатин, правастатин, розувастатин).

 

Передозировка

Данные о последствиях передозировки карсила отсутствуют. При случайном приеме высокой дозы следует вызвать рвоту, промыть желудок, принять активированный уголь и при необходимости применить симптоматическое лечение.

Хранение

В оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте!

 

Срок хранения

2 года

Не употреблять по истечении срока годности.

Аналоги

Наиболее известными аналогами Карсила являются:

• Легалон (Австрия, Бахрейн, Болгария, Китай, Колумбия, Грузия, Германия, Венгрия, Италия, Люксембург, Мексика, Филиппины, Польша, Португалия, Румыния, Словакия, Южная Африка, Испания, Швейцария, Таиланд, Венесуэла);
• Гепавит (Эстония, Грузия, Латвия, Россия)
• Лагоза (Германия, Румуния, Словакия)
• Силимарин (Босния и Герцеговина, Оман)
• Флавобион (Чехия, Словакия)
• Гепавитал (Доминиканская Республика)

По данным сайта ndrugs.com, существует больше 70 аналогов Карсила.