Нейробиология зависимости

Алкоголизм – это тяжелое заболевание для человека, которое также очень дорого обходится обществу. Основной целью исследований является изучение нейронных основ, связанных с переходом от употребления спиртного к алкогольной зависимости.

Положительное подкрепление важно на ранних этапах употребления и злоупотребления алкоголем.

Отрицательное может быть важным в начале приема людьми, занимающимися самолечением сопутствующих аффективных расстройств, но его роль увеличивается после перехода к зависимости.

Хроническое воздействие индуцирует изменения в нейронных цепях, которые контролируют мотивационные процессы, включая возбуждение, вознаграждение и стресс. Эти изменения влияют на системы, использующие сигнальные молекулы:

• дофамин,
• опиоидные пептиды,
• гамма-аминомасляную кислоту,
• глутамат
• серотонин,
• а также системы, модулирующие реакцию мозга на стресс.

Эти нейроадаптации вызывают изменения в чувствительности к эффектам алкоголя после повторяющегося воздействия (т. е. сенсибилизация и толерантность) и состояние отмены после прекращения приема.

Хроническое воздействие также приводит к стойким нейронным дефицитам, некоторые из которых могут полностью восстановиться после длительного периода воздержания. Тем не менее, организм остается уязвимым к рецидиву, даже после длительного периода абстиненции.

Недавние исследования, сосредоточенные на системах возбуждения, вознаграждения и стресса головного мозга, ускорили наши знания компонентов алкогольной зависимости и сделали вклад в развитие новых стратегий лечения.

Алкоголизм, также называемый алкогольной зависимостью, является хроническим рецидивирующим заболеванием, которое прогрессирует и имеет серьезные вредные последствия для здоровья.

Развитие алкоголизма характеризуется частыми эпизодами интоксикации, влечением к спиртному, приемом его несмотря на неблагоприятные последствия, компульсии к поискам и употреблению спиртных напитков, потерей контроля в ограничении потребления, появление негативного эмоционального состояния при его отсутствии.

Компульсия (от лат. compello — «принуждаю»[1], англ. compulsive — «навязчивый», «принудительный») — синдром, представляющий собой периодически, через произвольные промежутки времени, возникающее навязчивое поведение. Действия, которые, как человек чувствует, он вынужден выполнять.

Невыполнение этих действий повышает тревожность у человека до тех пор, пока он не отказывается от сопротивления позыву.

Компульсивные симптомы характерны для обсессивно-компульсивного расстройства и ананкастного расстройства личности. Компульсии могут быть (но не обязательно) связаны с обсессиями — навязчивыми мыслями.

 

Основной целью фундаментальных исследований алкоголизма является изучение нейронных основ использования алкоголя и патологическое прогрессирование в зависимость. Доклинические исследования используют широкий спектр методов для оценки молекулярных, клеточных и поведенческих событий, связанных с переходом в алкогольную зависимость.

Эти методы используются в сочетании с животными моделями, которые имитируют разные составляющие алкогольной зависимости у людей.

Хроническое воздействие больших доз, вызывает контрадаптивные нейронные изменения, которые влияют на мотивационные свойства и управляют дальнейшими поисками.

Эта статья суммирует некоторые базовые нейробиологические механизмы, связанные с мотивационными аспектами. В ней кратко рассмотрены роль систем вознаграждения и стресса головного мозга, в частности, в нейродегенерации, связанной с длительным воздействием алкоголя, потенциал рецидива и восстановления при длительном воздержании.

Подкрепление и переход от употребления к зависимости

Подкрепление – это процесс, при котором реакция или поведение усиливается на основании предыдущего опыта.

Положительное описывает ситуацию, при которой предположительно позитивные стимул или опыт (например, вызванная алкоголем эйфория) увеличивает вероятность того, что человек выработает определенную реакцию (например, поведение с поиском спиртного).

Отрицательное возникает, когда вероятность инструментальной реакции (например, поведение с поиском наркотика) увеличивается, если эта реакция позволяет человеку обойти или облегчить (например, реакция избегания) неприятный стимул.

При алкоголизме, неприятный стимул часто состоит из мотивационных / аффективных симптомов (например, беспокойство, дисфория, раздражительность и эмоциональная боль), которые появляются при отсутствии спиртного (например, во время воздержания) и которые являются результатом предварительного прекращения употребления алкоголя.

Таким образом, люди могут пить, чтобы предотвратить или ослабить беспокойство, которое они испытывают при прекращении. При положительном и отрицательном подкреплении, стимулы, которые становятся ассоциированными с алкоголем или прекращением его приема, могут мотивировать дальнейшие поиски.

Употребление может быть вызвано и положительным, и отрицательным, хотя их относительный вклад изменяется во время перехода от употребления к злоупотреблению.

Положительные подкрепляющие эффекты, как правило, признаются важными мотивирующими факторами на ранних этапах. Эти эффекты чаще изучаются при помощи использования животных моделей.

Негативные подкрепляющие эффекты могут способствовать приему на ранних стадиях у людей, страдающих сопутствующими психическими расстройствами и использующих спиртное для самолечения этих расстройств. Сопутствование проблемам с алкоголем тревоги и депрессивных / биполярных расстройств достаточно распространено.

Таким образом, эти люди могут использовать спиртное, чтобы облегчить симптомы сопутствующих нарушений.

Однако, как правило, негативные подкрепляющие эффекты становятся критическим компонентом мотивации употреблять спиртные напитки во время перехода к зависимости, когда возникают симптомы абстиненции после прекращения приема алкоголя; в этом случае человек пьет, чтобы избежать этих симптомов синдрома отмены.

Нейроадаптация

Изменения значений, во время перехода от употребления и злоупотребления алкоголем к зависимости отображает (контр) адаптивные нейронные изменения в результате хронического воздействия больших количеств алкоголя.

Во время ранних этапов применения спиртного, оно в значительной степени мотивируется положительными подкрепляющими эффектами, тогда как в состоянии зависимости, прием мотивируется и положительными, и отрицательными подкрепляющими эффектами. Многие процессы способствуют повышению мотивации поиска во время развития алкоголизма.

Сенсибилизация относится к увеличению подкрепления после повторяющегося воздействия.

Толерантность относится к уменьшению эффективности подкрепления после неоднократного воздействия. Как только возникает нейроадаптация, удаление его из организма приводит к развитию синдрома отмены (абстинентного синдрома).

Сенсибилизация

Теория стимулирующей сенсибилизации утверждает, что вызывающие зависимость вещества активируют нейронную систему, отвечающую за связывание стимулов с событиями, ассоциированными с активацией этой системы. В результате этого, эффекты становятся тесно связанными с желательными стимулами.

После многократного воздействия, эти желания становятся сильнее и трансформируются в патологическое влечение к спиртному. Хотя эта теория чаще используется для описания зависимости от других веществ, ее роль подтверждена и при развитии алкоголизма.

Толерантность

Организм, который хронически поддается воздействию алкоголя, развивает толерантность к функциональным, метаболическим эффектам и свойствам подкрепления.

После того, как развивается толерантность к приятным эффектам, человеку нужны более высокие дозы, чтобы достичь того же влияния. Это постепенное повышение доз спиртных напитков приводит к еще большей толерантности к приятным эффектам.

Синдром отмены

После хронического воздействия алкоголя, его устранение вызывает множество симптомов синдрома отмены, некоторые из которых увеличивают мотивацию поисков и употребления (то есть, имеют мотивационную значимость).

Физиологические аспект синдрома отмены обычно длятся до 48 часов после прекращения воздействия его и включают судороги, двигательные нарушения, вегетативные расстройства (например, потливость, тахикардия, беспокойство).

Кроме того, воздержание связано с отрицательным аффективным состоянием, которое характеризируется тревогой, дисфорией и раздражительностью, которые обычно развиваются на ранних этапах абстиненции, но могут длиться очень долго. Теория аллостазаутверждает, что отрицательное аффективное состояние, вызванное синдромом отмены, является главной движущей силой в склонности к рецидиву.

Нейронные сети головного мозга, опосредствующие подкрепление алкоголя

Нейронную сеть можно представить в виде ряда нервных клеток (т. е. нейронов), которые соединены между собой и передают информацию, относящуюся к определенной функции.

В такой цепи информация передается между нейронами при помощи электрохимических процессов передачи сигналов. Активированные нейроны высвобождают химические сигнальные молекулы (т. е. нейромедиаторы), которые связываются со специфическими белками (т. е. рецепторами) на других нейронах.

В зависимости от участвующего нейромедиатора, это связывание может привести к электрическому возбуждению или торможению последующих нейронов в сети. Алкоголь взаимодействует с несколькими системами нейромедиаторов в нейросетях вознаграждения и стресса в головном мозге. Эти взаимодействия вызывают острые подкрепляющие эффекты.

При хроническом воздействии, эти взаимодействия приводят к изменениям нейронной функции, которые лежат в основе развития сенсибилизации, толерантности, синдрома отмены.

Исследования, используя фармакологические, клеточные, молекулярные, визуализационные, генетические и протеомные методы, уже выяснили детали некоторых из этих эффектов. Рисунок 1 иллюстрирует изменение роли сетей положительного и отрицательного подкрепления во время перехода от употребления спиртосодержащих продуктов к алкоголизму.

Рисунок 1. Изменение активности нейронной сети вознаграждения опосредует острое положительное подкрепление эффектов алкоголя, а стрессовые сети опосредуют отрицательное, во время перехода от употребления к алкоголизму.

Ключевыми элементами системы вознаграждения являются дофаминовые (DA) и опиоидные нейроны (VTA), которые действуют в вентральной области покрышки и прилежащем ядре, и которые активируются при первом применении и на ранних стадиях прогрессирования в зависимость.

Ключевыми элементами стрессовой нейронной сети являются кортикотропин-рилизинг-фактор (CRF) и норадреналин (NE) высвобождающие нейроны, которые сходятся на ГАМК-интернейроны в центральных ядрах миндалевидного тела, и которые активируются при развитии зависимости.

Нейронная сеть вознаграждения и нейромедиаторные системы

Дофаминовая система

Дофамин является нейромедиатором, который, прежде всего, участвует в нейронной сети, называемой мезолимбической системой, которая связывает вентральную область покрышки среднего мозга с прилежащим ядром (nucleusaccumbens). Эта сеть влияет на то, как организм ориентируется в изменениях стимулирования в окружающей среде – то есть влияет на стимулирующую мотивацию.

Исследования подтверждают, что дофамин также играет роль в стимулирующей мотивации, связанной с острой алкогольной интоксикацией. Например, употребление его может быть блокировано при помощи введения небольших доз соединения, которое препятствует нормальной активности дофамина (т. е. антагониста дофамина), прямо в прилежащее ядро.

Кроме того, прием и даже ожидание того, что алкоголь будет доступен, вызывает высвобождение дофамина в прилежащем ядре, что определяется с помощью повышения его уровней в интерстициальной жидкости вокруг нейронов.

Тем не менее, повреждение мезолимбической дофаминовой системы, не полностью устраняет подкрепление его, указывая на то, что дофамин является важным, но не обязательным, компонентом. И, наконец, воздержание вызывает снижение функции дофамина у зависимых людей, которое может способствовать симптомам абстиненции и рецидиву алкоголизма.

Опиоидная система

Эндогенные опиоиды являются небольшими молекулами, естественным путем производимые в организме, которые напоминают морфин и вовлечены в действие опиатов и алкоголя. Существует три класса эндогенных опиоидов: эндорфины, энкефалины и динорфины. Все они действуют при помощи взаимодействия с тремя подтипами опиоидных рецепторов — ?, ?, и ?.

Исследователи предположили, что положительное подкрепление опосредовано, по крайней мере –отчасти, высвобождением эндогенных опиоидов в головном мозге.

Эта гипотеза поддержана многими исследованиями, демонстрирующими, что антагонисты опиоидов, действующие на все подтипы опиоидных рецепторов или только на определенные подтипы, подавляют употребление его у многих видов и моделях.

Более того, полная инактивация?-опиоидных рецепторов блокирует самостоятельное приема у мышей. Препарат налтрексон, не специфический антагонист опиоидных рецепторов, в настоящее время используется для лечения алкоголизма у людей и особенно эффективен для уменьшение тяжелого пьянства.

Опиоидная система влияет на употребление спиртосодержащих продуктов  при помощи взаимодействия с мезолимбической дофаминовой системой и независимо от нее, на что указывает вызванное алкоголем повышение внеклеточного содержания эндорфинов в прилежащем ядре (см. рис. 2).

Антагонисты опиоидных рецепторов мешают эффектам вознаграждения, действуя в вентральной области покрышки, прилежащем ядре и центральном ядре миндалевидного тела.Система гамма-аминомасляной кислоты.

Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) является основным тормозящим нейромедиатором в головном мозге. Она действует через два подтипа рецептором под названием ГАМК_А и ГАМК_Б. Алкоголь может увеличить активность ГАМК в мозге при помощи двух основных механизмов:

• Он может действовать на высвобождающие ГАМК (т. е. пресинаптические) нейроны, что приводит к увеличению высвобождения ГАМК; или
• Он может действовать на принимающий сигнал (т. е. постсинаптический) нейрон, содействуя активности рецептора ГАМК_А.

Употребление спиртного подавляется соединениями, которые вмешиваются в действие рецептора ГАМК_А(т. е., антагонистами рецепторов ГАМК_А), а также соединениями, которые стимулируют рецепторы ГАМК_Б (т. е., агонистами ГАМК_Б) в прилежащем ядре, вентральном бледном шаре, опорном ядре концевой полоски и миндалевидном теле.

Из них, центральное ядро миндалевидного тела – область мозга, важная для регуляции эмоциональных состояний – особенно чувствительна к подавлению приема алкоголя при помощи соединений, которые действуют на систему ГАМК (т. е., ГАМК-ергические соединения).

Действительно, острое и хроническое воздействие его вызывает повышение передачи сигналов при помощи ГАМК в этой области мозга. Кроме того, соединения, действующие на специфический компонент комплекса ГАМК_А-рецептора (например, ?1-субъединицу) подавляет употребление его, если их ввести в вентральный бледный шар – важную область, которая получает сигналы от нейронов, размещенных в миндалевидном теле.

Хроническое воздействие его также приводит к изменениям в системе ГАМК. Например, в некоторых областях головного мозга алкоголь влияет на экспрессию генов, которые кодируют компоненты ГАМК_А-рецептора. Это было продемонстрировано при помощи изменений в составе субъединиц в рецепторах в этих областях, наиболее последовательными из которых было уменьшение ?1- и увеличение ?4-субъединиц.

Функции ГАМК_А-рецепторов также регулируются молекулами, известными как нейроактивные стероиды, которые вырабатываются в головном мозге и других органах. Алкоголь повышает уровни многих нейроактивных стероидов в головном мозге. Эта повышенная активность нейроактивных стероидов в мозге после воздействия спиртного не зависит от их выработки в периферических органах.

Взятые вместе, эти результаты подтверждают, что нейроактивные стероиды являются потенциально важными модуляторами изменений функций ГАМК во время развития алкоголизма, возможно, действуя прямо на ГАМК_А-рецепторы.

Система глутамата

Глутамат является основным возбуждающим нейромедиатором головного мозга. Он действует через несколько подтипов рецепторов, включая NMDA-рецептор. Система глутамата участвует в острых подкрепляющих действиях, а эффекты его на организм можно имитировать при помощи антагонистов NMDA-рецепторов. В отличие от влияние на ГАМК, алкоголь подавляет активность глутамата в мозге.

Например, острое воздействие снижает внеклеточные уровни глутамата в области мозга под названием полосатое тело (striatum), которое, среди прочих структур, содержит прилежащее ядро.

Острое употребление также подавляет опосредованную глутаматом передачу сигналов в центральном ядре миндалевидного тела – влияние, которое усиливается при хроническом его воздействии.

Скорее всего, алкоголь влияет на передачу сигналом глутаматом при помощи изменения функций NMDA-рецепторов и рецепторов под названием mGluR5 (метаботропныйглутаматный рецептор 5-го подтипа).

Участие NMDA-рецепторов в алкоголизме особенно интересно, так как они также играют роль в нейропластичности – процессе, характеризуемом нейронной реорганизацией, которая, вероятно, способствует повышенной возбудимости и влечению при воздержании от него.

Поскольку алкоголь, как правило, снижает активность глутамата, мозг адаптируется к хроническому его воздействию и поддерживает «нормальное» состояние, повышая активность глутамата.

Когда прием прекращается, повышенная функциональность рецепторов глутамата делает нейроны чрезмерно чувствительными к возбуждающим сигналам глутамата, что приводит к повышенной возбудимости.Соединения, действующие на систему глатамата, также используются в лечении алкогольной зависимости.

Например, препарат Акампросат модулирует передачу сигналов при помощи глутамата, действуя на NMDA и/или метаботропные глутаматные рецепторы. Таким образом, уменьшая чрезмерную активность глутамата, акампросат блокирует избыточное употребление.

Кажется, этот процесс зависит от участия генов, таких как Per2, которые, как правило, участвуют в поддержании нормального суточного ритма организма.

Способность акампросата подавлять прием спиртного наблюдается у разных видов, и препарат был одобрен для лечения алкоголизма у людей, в первую очередь – из-за его предполагаемой способности уменьшить непреодолимое влечение к спиртному и негативное влияние на трезвых алкоголиков.

Серотониновая система

Нейромедиатор серотонин (также известный, как 5-гидрокситриптамин) давно уже является объектом изучения потенциальной фармакотерапии алкоголизма, из-за точно установленной связи между истощением серотонина, импульсивностью и употреблением алкоголя.

Фармакологические соединения, которые влияют на серотониновую систему, ингибируя обратный захват серотонина или блокируя специфичные подтипы серотониновых рецепторов, подавляют применение его у крыс. Однако некоторые исследователи обсуждают, смогут ли эти соединения повлиять на употребление, не влияя на общее поведение в целом.

Во время воздержания, высвобождение серотонина в прилежащем ядре у крыс подавлено, и это снижение частично обратимо при помощи приема алкоголя.

Нейронные сети стресса и нейромедиаторные системы

Кортикотропин-рилизинг-фактор и нейропептид Y. Недавние исследования привели к гипотезе, что переход к алкоголизму предполагает нарушения регуляции не только нейронных сетей, участвующих в вознаграждении, но и сетей, которые опосредуют поведенческие реакции на стресс.

Вызванные алкоголем нарушения систем стресса и антистресса головного мозга способствуют отрицательному эмоциональному состоянию, характерному для алкогольной абстиненции. Одна из систем стресса включает сигнальную молекулу кортикотропин-рилизинг-фактора, который вырабатывается и выделяется в гипоталамусе, активирует основную стрессовую систему организма под названием гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось.

Однако активация системы кортикотропин-рилизинг-фактора за пределами гипоталамуса также приводит к развитию состояния с выраженным беспокойством у животных. Некоторые наблюдения указывают на то, что экстрагипоталамичный кортикотропин-рилизинг-фактор способствует развитию алкогольной зависимости.

Например, у крыс с алкогольной зависимостью наблюдается повышенное внеклеточное содержание кортикотропин-рилизинг-фактора в центральных ядрах миндалевидного тела. Кроме того, введение антагонистов кортикотропин-рилизинг-фактора прямо в эту область головного мозга подавляет беспокойство и увеличение употребления его, которые связаны с алкогольной зависимостью.

НейропептидY – еще одна молекула, участвующая в регуляции стрессовой реакции организма. Он имеет нейронный и поведенческий профиль, который почти полностью противоположен кортикотропин-рилизинг-фактору.

Например, нейропептид Y имеет мощные эффекты по снижению беспокойства у животных. Кроме того, у крыс с алкогольной зависимостью наблюдается снижение содержания нейропептида Y в центральных ядрах миндалевидного тела во время воздержания. Кроме того, стимуляция его активности в этой области мозга подавляет беспокойство и повышение употребления.

Анатомической распределение нейропептида Y и кортикотропин-рилизинг-фактора сильно перекрывается, что подтверждает, что один из них может служить «буфером» для эффектов другого.

Новые связанные со стрессом системы. Существует много таких систем, которые могут быть важными для развития алкоголизма, в том числе связанные с норадреналином, орексином, вазопрессином, динорфином, ноцицептином, нейропептидомS и нейрокинином.

Недавнее исследование выявило, что нейрокинин-1 и его рецепторы являются потенциальной мишенью для фармакологического лечения алкоголизма. Это исследование обнаружило, что полное генетическое блокирование рецепторов нейрокинина-1 подавляет употребление алкоголя у мышей.

На основании этих результатов, были использованы фармакологические и нейровизуализационные подходы для того, чтобы продемонстрировать, что антагонизм к рецепторам нейрокинина-1 уменьшает влечение и нейроэндокринные реакции на сигналы, связанные с алкоголем.

 

Поздние стадии

Нейродегенерация

Хроническое воздействие высоких доз спиртного может привести к глубоким изменениям в морфологии, пролиферации и выживании нейронов. Например, в норме новые нейроны постоянно создаются из нейронных стволовых клеток в течение всей жизни организма.

Однако у крыс, злоупотребляющих алкоголем, пролиферация нейронных стволовых клеток и выживание нейронов во время его воздействия снижена.

Методы визуализации также выявили существенное уменьшение объема многих структур мозга у людей-алкоголиков, особенно префронтальной коры и мозжечка, хотя длительные периоды воздержания, кажется, способствуют частичному восстановлению этих структурных дефицитов.

Префронтальная и орбитофронтальная кора играют центральную роль в исполнительных функциях, таких как принятие решений. Соответственно, дефицит в этих областях мозга может повлиять на мотивационные нейронные сети, ухудшая способность организма подавлять импульсивное поведение, и, тем самым, содействуя дальнейшему употреблению.

Недавно, методы визуализации были использованы для того, чтобы показать, что алкоголики имеют более малый объем миндалевидного тела, чем не-алкоголики, и что это является прогностическим фактором для последующего рецидива алкоголизма.

Это направление изучает развитие, сохранение и рецидивирование алкоголизма в доклинических и клинических исследованиях.