Дипроспан

Дипроспан (Diprospan) – синтетический глюкокортикоид

Немного истории

Дипроспан выпускается американской научно-производственной корпорацией «Шеринг Плау». Именно эта корпорация в середине 1950-х начала выпускать Преднизолон, первый синтетический глюкокортикоиды или глюкокортикостероиды (далее – ГКС) – гормоны, которые продуцируются корой надпочечников, и, как следует из названия, имеют стероидную структуру. .

С тех пор данные препараты повсеместно используются в клинической практике. В последние годы появились лекарства нового поколения, более эффективные, и менее безопасные. И одно из таких лекарств – Дипроспан.

Действующее вещество

Дипроспан – патентованное название препарата. В роли активного вещества в нем выступает Бетаметазон (Betamethasonum). Данное вещество представлено в виде трех солей – валерата, динатрия фосфата и дипропионата.

Дипропионат и валерат используют в приготовлении лекарственных форм Бетаметазона, предназначенных для наружного применения – кремов и мазей.

Динатрия фосфат применяют в изготовлении инъекционных лекарств для внутримышечного введения. Среди этих лекарств — Дипроспан.

Соли Бетаметазона представляют собой белые или беловатые порошки без запаха с различной степенью растворимости в воде и в органических растворителях – в метиловом и этиловом спиртах, хлороформе и ацетоне.

Химическая формула Бетаметазона: C₂₂H₂₉FO₅.

Название: (11бета,16бета)-9-Фтор-11,17,21-тригидрокси-16-метилпрегна-1,4-диен-3,20-дион.

Механизм действия

ГКС представлены несколькими разновидностями. Из них наиболее активными являются кортизол (гидрокортизон) и кортизон.

Действие ГКС на организм человека многообразно. Эти гормоны влияют на все виды метаболизма – белковый, углеводный, жировой и водно-солевой.

От их активности зависит величина АД (артериального давления) и диурез (объем выделяемой мочи). Они влияют на мышечный рост, на состояние других звеньев эндокринной системы, на ход аллергических и воспалительных реакций.

Именно как противовоспалительные средства их довольно часто и применяют в клинической практике. Механизм воспаления сложен, и до конца не изучен. Воспалительный процесс развивается по нескольким путям с участием многих БАВ (биологически активных веществ), среди которых – простагландины, гистамин, лейкотриены, цитокины, и многие другие.

Эти БАВ образуются из арахидоновой кислоты, высвобождаются из тучных клеток, лизосом, тканевых макрофагов, базофилов крови. Важная роль в развитии воспалительных реакций принадлежит нейтрофильным лейкоцитам и макрофагам, которые формируют неспецифический клеточный иммунитет.

Другие разновидности лейкоцитов, Т- и В-лимфоциты, обеспечивают специфический гуморальный иммунитет с выработкой антител-иммуноглобулинов.

Все эти процессы направлены на то, чтобы максимально изолировать, нейтрализовать патологический очаг. При этом в ходе воспаления сначала повреждается ткань (альтерация). Затем из-за повышения проницаемости кровеносных капилляров плазма крови выходит в окружающее пространство.

Так появляются отеки и воспалительный выпот (экссудат). Спустя некоторое время поврежденная ткань в какой-то мере замещается новой. Но структура ткани или органа при этом может сильно изменяться. Такой процесс патологического клеточного роста называют пролиферацией.

Клинически воспаление проявляется местной болью, отеком, покраснением, иногда – повышенной температурой, и, как правило, нарушением функции воспаленной ткани. Примечательно, что сходный механизм лежит и в основе аллергических реакций.

Здесь также о большое количество БАВ, и основное из них – гистамин, высвобождающийся из тучных клеток при их дегрануляции. Выход гистамина из тучных клеток сопровождается типичными симптомами аллергии, которые сходны с таковыми при воспалении.

Это отек и покраснение кожи и слизистых оболочек, а также зуд, патологическая сыпь, зачастую – бронхоспазм. Расширение капилляров сопровождается повышением их проницаемости для плазмы, и может привести к падению АД до шоковых цифр.

Особой разновидностью воспалительных процессов является т.н. аутоиммунные реакции. Это своего рода аллергическое воспаление. Суть его заключается в неадекватном, чересчур активном иммунном ответе. В ответ на наличие чужеродного вещества-антигена иммунная система выделяет антитела-иммуноглобулины.

Эти антитела, соединяясь с антигенами, образуют ЦИК (циркулирующие иммунные комплексы). ЦИК фиксируются на соединительнотканных структурах (каркас внутренних органов, суставные хрящи, клапаны сердца, и т. д.), и повреждают их.

По такому механизму развиваются т.н. системные коллагенозы, к коим относят ревматизм, ревматоидный артрит, геморрагический васкулит (болезнь Шенлейна-Геноха), и ряд других заболеваний.

ГКС угнетают практически все звенья воспалительных, аллергических и аутоиммунных процессов. Причем их действие зачастую проявляется на клеточном уровне.

ГКС симулируют синтез нуклеиновых кислот, ДНК и матричной РНК, и тем самым способствуют образованию некоторых белков.

Один из этих белков, липокортин, ингибирует фермент фосфолипазу А2, и тем самым препятствует образованию арахидоновой кислоты из органических веществ-фосфолипидов.

Эта полиненасыщенная жирная кислота служит биохимическим сырьем для таких медиаторов воспаления как простагландины и лейкотриены.

Кроме того, эти гормоны укрепляют мембраны клеток и внутриклеточных структур, и тем самым препятствуют высвобождению гистамина и других БАВ.

Чувствительность клеточных рецепторов к имеющимся медиаторам воспаления и аллергии снижается, что также сопровождается противовоспалительным и противоаллергическим эффектом.

Кроме того, ГКС обладают иммуносупрессивными свойствами – снижают активность иммунитета путем угнетения образования Т- и В-лимофциитов, макрофагов, нейтрофилов, замедляют высвобождения БАВ из лейкоцитов. Это имеет большое клиническое значение при аутоиммунных заболеваниях.

Вместе с воспалением и аллергией устраняются и их проявления – отек, экссудация, бронхоспазм, кожное покраснение и зуд. Под действием ГКС спазмируются капилляры и снижается их проницаемость для плазмы. Это способствует не только устранению отеков, но и повышению АД.

Кроме того, ГКС повышают уровень катехоламинов (адреналина и норадреналина), которые также повышают АД. Поэтому ГКС незаменимы при любых шоковых состояниях (анафилаксия, травма, кровопотеря, интоксикация), характеризующихся снижением АД и угнетением сердечной деятельности.

А еще ГКС стимулируют ферментативную активность печени, и тем самым способствуют связыванию и выведению многих токсинов.

Вместе с тем, ГКС присущи не только положительные, но и отрицательные черты. И трудно сказать, чего больше. Негативное действие ГКС связано главным образом с их влиянием на метаболизм. Под действием этих гормонов происходит усиленный катаболизм (расщепление белка).

Это может привести к уменьшению мышечной массы у взрослых или замедлению роста у детей. Этому же способствует угнетение синтеза арахидоновой кислоты и простагландинов, которые помимо всего прочего способствуют увеличению количества мышечных волокон.

Дефицит белка зачастую приводит к появлению язвенных дефектов на слизистой оболочке желудка (стероидные язвы).

На клеточном уровне белковый катаболизм проявляется цитостатическим эффектом – замедлением деления клеток. Это может иметь как отрицательные, так и положительные последствия. Среди положительных – замедление воспалительной пролиферации и деления опухолевых клеток.

Но при этом снижается способность здоровых тканей к регенерации после повреждений. Недостаток белка в сочетании с иммуносупрессией повышает восприимчивость организма к различным инфекциям.

Катаболизм белков и жиров сопровождается с гликонеогенезом – образованием глюкозы из небелковых субстанций. Гликонеогенез автоматически приводит к повышению уровня сахара крови. Возникает т.н. стероидный диабет.

Своеобразное влияние ГКС на жировой метаболизм проявляется т.н. синдромом Иценко-Кушинга или кушингоидом. Данный синдром помимо всего прочего характеризуется перераспределением жировой ткани – атрофией в одних местах, и отложением в других.

Обращает на себя внимание характерный вид кушингоидного пациента – ожирение плечевого пояса, шеи, лица («луноликость») при истончении конечностей.

На водно-солевой обмен ГКС влияют тоже не лучшим образом. Под действием этих гормонов натрий, а вместе с ним и вода, задерживаются в организме. Появляются отеки, увеличивается масса тела и объем циркулирующей крови, повышается АД. Калий и кальций наоборот, усиленно выводятся с мочой.

Это предрасполагает к остеопорозу и к нарушениям сердечного ритма. Данные побочные эффекты обусловлены длительным курсовым приемом ГКС. Тем не менее, эти препараты востребованы в клинической практике.

Наряду с Гидрокортизоном применяются и его многочисленные синтетические аналоги, один из которых – Бетаметазон. Показания к его назначению можно сгруппировать следующим образом:

• Заместительная терапия – недостаточная выработка собственных ГКС надпочечниками (гипокортицизм);
• Супрессивная терапия – адреногенитальный синдром (избыток андрогенов, нарушение роста и полового созревания), часто сочетающийся с дефицитом ГКС;
• Фармакодинамическая терапия аллергических реакций и воспалительных процессов.

По своей противовоспалительной активности Бетаметазон превосходит Гидрокортизон в 25-40 раз. В сравнении с другими ГКС он имеет ряд преимуществ.

Данный препарат характеризуется длительным периодом полувыведения, и действует продолжительно. Поэтому нет необходимости в частых введениях препарата, и меньше вероятность побочных эффектов.

Внутримышечные или внутрисуставные инъекции приводят к угнетению воспаления с экссудацией, устранению отеков и зуда. Кроме того, Бетаметазон в меньшей степени, чем остальные ГКС, влияет на водно-солевой обмен.

Тем не менее, данному препарату в той или иной мере свойственны побочные эффекты, характерные для всей лекарственной группы.

Так же, как и другие синтетические ГКС, Бетаметазон угнетает синтез АКТГ (адренокортикотропного гормона) передней долей гипофиза, и тем самым тормозит образование собственного Гидрокортизона.

Не стоит забывать и о синдроме отмены. Резкое прекращение приема Бетаметазона при его длительном применении может привести к обострению воспалительного или аутоиммунного процесса.

Технология синтеза

Дипроспан в виде суспензии получают в ходе последовательных химических реакций.

Наряду с Бетаметазоном в приготовлении суспензии используются вспомогательные вещества:

• натрия фосфата дигидрат,
• динатрия эдетат,
• натрия хлорид,
• метилпарагидроксибензоат,
• бензиловый спирт,
• полисорбат 80,
• хлористоводородная кислота,
• макрогол,
• пропилпарагидроксибензоат,
• кармеллоза натрия.

 

 

Формы выпуска

Суспензия для инъекций в ампулах по 1 мл или в стерильных одноразовых шприцах 1 и 2 мл.

В 1 мл суспензии содержится:

• Бетаметазона натрия фосфат — 2,63 мг (в пересчете на чистый Бетаметазон – 2 мг);
• Бетаметазона дипропионат – 6,43 мг (в пересчете на чистый Бетаметазон – 5 мг).

Помимо Дипроспана, производимого Шеринг Плау в Бельгии, есть и другие препараты, содержащие Бетаметазон. Это раствор для инъекций Целестон (4 мг Бетаметазона в 1 мл), также продукция Шеринг Плау, и суспензия Флостерон (7 мг Бетаметазона 1 мл), которая выпускается в Словении компанией КРКА.

Помимо инъекционной суспензии Бетаметазон присутствует во многих препаратах для наружного применения (растворы, кремы, мази, глазные и ушные капли).

Среди этих препаратов:

• Бетазон,
• Белосалик,
• Бетадерм,
• Бетагенот,
• Акридерм, и многие другие.

Эти препараты применяют при конъюнктивитах, блефаритах, кератитах, отитах, а также при различных кожных заболеваниях инфекционной и аллергической природы, в т.ч. при псориазе, экземе, нейродермитах.

Показания

• Диффузные заболевания соединительной ткани – ревматоидный артрит, ревматизм, системная красная волчанка, дерматомиозит, узелковый периартериит, системная склеродермия, геморрагический васкулит.
• Заболевания опорно-двигательного аппарата – другие виды неинфекционных артритов, деформирующий остеоартроз, анкилозирующий спондилоартроз, бурсит, фасциит, тендовагинит, радикулиты, ишиалгия, кокцигодиния.
• Аллергии – аллергический ринит и бронхит, бронхиальная астма, поллинозы, сывороточная болезнь, аллергия на лекарства и на укусы насекомых.
• Кожные заболевания – дерматиты (контактный, атопический, герпетический, фотодерматит), псориаз, монетовидная экзема, нейродермиты, гнездная алопеция, обыкновенная пузырчатка, кистозные угри, красный плоский лишай.
• Первичный или вторичный гипокортицизм.
• Острый лейкоз у детей, лейкоз и лимфома у взрослых.
• Адреногенитальньй синдром.
• Заболевания ЖКТ – регионарный илеит, язвенный колит.
• Заболевания почек – нефрит, нефротический синдром.

Дозировки

Данную информацию, можно получить на консультации у врача.

 

Фармакодинамика

Натрия фосфат быстро всасывается, и так же быстро начинает действовать. Дипропионат наоборот, всасывается медленно, что обеспечивает продолжительный терапевтический эффект.

64% Бетаметазона связываются с плазменными белками. При нанесении на кожные покровы всасывается лишь 12-14% препарата.

Причем Бетаметазон лучше всасывается через воспаленную кожу, чем через здоровую неповрежденную. При внутрисуставном применении терапевтический эффект в виде устранения боли и увеличения подвижности сустава развивается через 2-4 часа после введения.

В печени соли Бетаметазона подвергаются метаболическим превращением с образованием нескольких неактивных метаболитов, которые затем выводятся почками.

Натрия фосфат полностью выводится почками практически в течение первого дня, а дипропионат – в течение 10 дней.

Побочные эффекты

• Сердечно-сосудистая система: повышение АД, прилив крови к лицу после инъекции, хроническая сердечная недостаточность.
• ЖКТ: метеоризм, панкреатит, эрозивно-язвенные поражения слизистых оболочек желудка и кишечника с возможной перфорацией и кровотечением.
• ЦНС: головная боль, головокружение, раздражительность, бессонница, личностные расстройства, депрессия, эйфория, повышение внутричерепного давления, судороги.
• Опорно-двигательный аппарат: снижение мышечного тонуса, уменьшение мышечной массы, миастения, остеопороз, патологические переломы трубчатых костей и позвонков, разрывы сухожилий, нестабильность суставов, асептический некроз головки плечевой или бедренной кости.
• Кожа и подкожная клетчатка: увеличение или уменьшение пигментации кожи, атрофия и истончение кожи и подкожного слоя, подкожные кровоизлияния (петехии, экхимозы), стрии, угревая сыпь, дерматиты, пиодермии и грибковые поражения.
• Эндокринная система: вторичный гипокортицизм, синдром Иценко-Кушинга, стероидный диабет, повышение потребности в инсулине и сахароснижающих препаратах при имеющемся сахарном диабете, нарушение менструального цикла у женщин, отставание в росте и в половом созревании у детей.
• Иммунная система: анафилактический шок, ангионевротический отек.
• Органы зрения: глаукома, задняя субкапсулярная катаракта, экзофтальм, при введении препарата в область лица и головы – слепота.
• Обмен веществ: гипернатриемия, гипокалиемия, гипокальциемия, усиленный катаболизм белка, липоматоз, увеличение массы тела.

Вероятность данных побочных эффектов повышается с увеличением дозы и продолжительности применения препарата. Многие из них обратимы, и проходят после снижения дозы.

Противопоказания

• Индивидуальная непереносимость Бетаметазона и других ГКС;
• Системные микозы;
• Инфекционные артриты, нестабильный сустав – для внутрисуставного введения;
• Дети до 3 лет.

С большой осторожностью препарат назначают при тяжелых заболеваниях ЖКТ, сердечно-сосудистой и эндокринной системы.

Среди этих заболеваний:

недавно перенесенный инфаркт миокарда,

хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации,

эрозивно-язвенный гастрит,

остеопороз.

Относительными противопоказаниями также являются нарушения функции печени и почек, недавно перенесенные паразитарные и инфекционные заболевания, туберкулез, иммунодефицитные состояния, в т.ч. ВИЧ.

Взаимодействие с другими препаратами

• Фенобарбитал, Рифампицин, Эфедрин, Фенитоин – ускорение метаболизма Бетаметазона и снижение его активности;
• Непрямые антикоагулянты – замедление свертывания крови;
• Мочегонные препараты, выводящие калий – усиление гипокалиемии;
• Эстрогены – повышается риск передозировки этих препаратов и Бетаметазона;
• Амфотерицин В – усиление гипокалиемии;
• Сердечные гликозиды – гликозидная интоксикация, аритмии;
• НПВС, спирт этиловый – эрозивно-язвенные поражения ЖКТ;
• Соматотропин – замедление всасывания этого препарата.

Беременность и лактация

Введение Дипроспана может привести к нарушению внутриутробного развития у плода или к гипокортицизму у новорожденного.

Поэтому данный препарат при беременности назначают лишь в исключительных случаях, когда ожидаемая польза для матери больше, чем предполагаемый риск для плода. Если препарат используется при грудном вскармливании, его прекращают.

Хранение

Суспензию нельзя замораживать. Хранить при температуре не выше 25⁰С. Срок хранения – 2 года. Препарат отпускается по рецепту врача.