Дротаверин

Дротаверин (Drotaverinum) – миотропный спазмолитик. По химической структуре и фармакологическим свойствам близок к папаверину, но обладает более сильным и продолжительным действием.

Действующее вещество

Одноименное действующее вещество Дротаверина гидрохлорид. Это производное изохинолина, представляет собой светло-желтый кристаллический порошок без запаха, растворимый в воде и в этиловом спирте.

Химическая формула: C₂₄H₃₁NO₄.

Название: 1-[3,4-Диэтоксифенил)метилен]-6,7-диэтокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (в виде гидрохлорида).

Механизм действия

Дротаверин более известен потребителю под патентованным названием Но-Шпа. Механизм его спазмолитического действия сходен с таковым у Папаверина. Хотя по своей силе Дротаверин превосходит Папаверин в 5 раз.

Подобно Папаверину Дротаверин расслабляет гладкие мышцы внутренних органов путем влияния на состояние моторных белков и на уровень внутриклеточного Кальция. Гладкие мышцы расположены в различных органных структурах – в кровеносных сосудах, в ЖКТ, в органах мочевыводящей и репродуктивной систем.

Их тонус регулируется множеством факторов – гормональным фоном, состоянием ЦНС и вегетативной нервной системы, внутриклеточными механизмами. Сокращение или расслабление гладких мышц не зависит от воли и сознания человека, и этим они принципиально отличаются от поперечнополосатых или скелетных мышц.

Среди внутриклеточных факторов основополагающая роль в сокращении гладких мышц принадлежит кальцию. Кальций – внеклеточный элемент, концентрация его во внеклеточном пространстве намного больше, чем внутри клетки. Поступая в клетки, кальций обеспечивает взаимодействие т. н. моторных или двигательных белков, актина и миозина.

Моторными их называют потому, что они перемещаются и преобразуют химическую энергию, образующуюся при расщеплении АТФ, в энергию механического движения. Актин и миозин представлены тончайшими нитями или филаментами. Актиновые филаменты более длинные и тонкие, а миозиновые – наоборот, короткие и толстые.

Актиновые филаменты входят в миозиновые, в результате чего мышечное волокно утолщается и укорачивается – гладкая мышца сокращается. Молекулы миозина имеют достаточно сложное строение, и включают в себя тяжелые и легкие фрагменты или цепи.

Взаимодействие с актином осуществляется благодаря легким цепям и определенным участкам или головкам тяжелых цепей. Головки и легкие цепи образуют контакты или мостики с актиновыми нитями. Для образования мостиков необходимо, чтобы легкие цепи были в фосфорилированном состоянии.

Фосфорилирование осуществляется специальным ферментом из группы киназ. Его так и называют – киназа легких цепей миозина (КЛЦМ). Активируется КЛЦМ под действием ионов кальция. Примечательно, что кальций в цитоплазме пребывает не в свободном, а связанном состоянии со специфичным белком кальмодулином в виде кальций-кальмодулинового комплекса.

Уровень кальция, в свою очередь, зависит от количества циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) внутри клетки. ЦАМФ образуется из аденозинтрифосфата (АТФ) при участии фермента аденилатциклазы. А на уровень цАМФ влияет фермент из группы фосфодиэстераз (ФДЭ), который снижает его.

Дротаверин угнетает ФДЭ, что автоматически приводит к внутриклеточному накоплению цАМФ. Данное соединение способствует уменьшению содержания кальция в клеточной цитоплазме. Под действием цАМФ кальций частично удаляется во внеклеточное пространство, а частично связывается митохондриями.

Связывание кальция приводит к уменьшению количества комплекса кальций-кальмодулин. По этой причина КЛЦМ не активируется, затрудняется взаимодействие актина с миозином, и тонус гладких мышц снижается. Помимо этого цАМФ действует непосредственно на КЛЦМ.

Под влиянием цАМФ КЛЦМ фосфорилируется, и в таком состоянии становится невосприимчива к кальций-кальмодулину. Нарушение взаимодействия кальций-кальмодулинового комплекса и КЛЦМ также способствует расслаблению гладкой мускулатуры и устранению гладкомышечного спазма.

Дротаверин более избирателен в отношении гладких мышц желудка, кишечника и желчевыводящих путей. Расслабление мускулатуры ЖКТ сопровождается уменьшением или полным устранением боли, улучшением отхождения желчи, нормализацией перистальтики – волнообразных сокращений мускулатуры кишечника.

Дротаверин устраняет спазм мышц мочевыводящих путей, что делает его эффективным при почечной колике. Расслабляющее действие Дротаверина на маточную мускулатуру позволяет его применять при некоторых видах нарушения менструального цикла, а также в составе комплексной терапии при угрозе самопроизвольного аборта и преждевременных родов.

На мышечную оболочку кровеносных сосудов Дротаверин действует в меньшей степени. Хотя под его влиянием просвет легочных сосудов расширяется, что приводит к снижению давления в малом или легочном круге кровообращения. Также расширяются кровеносные сосуды головного мозга и сердца.

Однако существенного улучшения мозгового и коронарного кровотока под действием Дротаверина не происходит – для этого есть более эффективные средства. Тем не менее, Дротаверин может быть использован для устранения головной боли, обусловленной сосудистым спазмом, а также в некоторых случаях для устранения спазма коронарных сосудов сердца.

Под влиянием Дротаверина улучшается периферическое кровообращение, кровоснабжение стенок полых органов.

Но артериальное давление (АД) Дротаверин не снижает или снижает слабо. Поэтому он не может быть использован в качестве гипотензивного средства.

Данный препарат, как и многие другие миотропные спазмолитики, не изменяет тонус вегетативной нервной системы, и не способствует усилению симпатических влияний на различные физиологические процессы.

Этим Дротаверин выгодно отличается от других спазмолитических средств, принадлежащих к группе холинолитиков. Препарат не проникает через гематоэнцефалический барьер в головной мозг, и не угнетает мозговую активность.

Поэтому его можно применять во время управления автотранспортом и выполнения сложных работ, требующих координации движений. Препарат относительно безвреден, и потому может быть использован у пациентов разных возрастных групп.

История создания

Дротаверин был синтезирован в 1961 г. сотрудниками венгерского фармацевтического предприятия Хиноин. Еще до этого времени данное предприятие имело давние традиции в производстве спазмолитических лекарств.

Производимый Хиноином Папаверин с успехом использовался в клинической практике на протяжении многих лет. Во время научных исследований по улучшению свойств Папаверина и оптимизации его промышленного производства было получено новое вещество.

Это вещество, получившее название Дротаверин, по своей эффективности в несколько раз превосходило Папаверин.

В 1962 г препарат был запатентован под торговым названием Но-Шпа. Примечательно, что в этом названии отображено действие лекарства. По латыни оно звучит как No-Spa, что означает No spasm, нет спазма.

Препарат прошел серию клинических испытаний, а его безопасность тщательно отслеживалась на протяжении многих десятков лет. Благодаря своей эффективности, относительной безвредности и невысокой цене лекарство быстро завоевало популярность.

В Советском Союзе Но-Шпу начали использовать с 1970-х г. Позднее Хиноин вошел в состав транснациональной фармацевтической компании Санофи Синтелабо, продукция которой строго соответствует мировым стандартам.

В настоящее время Но-Шпу продолжают использовать более чем в 50 странах мира, в т. ч. в России и в большинстве постсоветских стран. Поэтому можно без преувеличения сказать, что действенность этого лекарства проверена временем.

Технология синтеза

Исходными веществами для получения Дротаверина являются пирокатехин и диэтилсульфат, которые конденсируются в щелочной среде. В ходе последующих химических реакций с участием органических и неорганических катализаторов получают Дротаверина гидрохлорид, который подвергают дегидрированию и перекристаллизации.

В производстве таблеток используются вспомогательные вещества – магния стеарат, повидон, кросповидон, лактозы моногидрат, картофельный крахмал.

Формы выпуска

• Таблетки 40 и 80 мг;
• Ампулы 2 мл 2% инъекционного раствора.

Дротаверин под непатентованным названием действующего вещества производится многими российскими фармацевтическими фирмами. Его стоимость существенно ниже, чем оригинальной Но-Шпы.

Препарат может производиться другими компаниями под названиями Спазмонет, Спазмол, Нош-Бра, Депролен, Дигидроэтаверин, Тетраспазмин, Носпан, Носпазин.

Формы выпуска у этих лекарств такие же, как и у Дротаверина и Но-шпы. Помимо этого Санофи Синтелабо производит комбинированное средство Но-Шпалгин в виде таблеток. В состав таблеток входит 40 мг Дротаверина, 8 мг Кодеина, и 500 мг Парацетамола.

Показания

Дротаверин назначают для снятия гладкомышечного спазма при следующих заболеваниях:

• ЖКТ: язвенная болезнь желудка и 12 перстной кишки, спазм пилорического отдела желудка, гастрит, энтерит, колит, синдром раздраженного кишечника, спастический запор.
• Желчевыводящие пути: желчекаменная болезнь, холецистит, перихолецистит, холангит, дискинезия желчевыводящих путей.
• Мочевыводящая система: мочекаменная болезнь, пиелит, цистит, спазмы мочевого пузыря.
• Головная боль напряжения.
• Акушерство и гинекология: нарушения менструального цикла, сопровождающиеся болевым синдромом (альгодисменорея), угрожающий аборт, угроза преждевременных родов, затяжное раскрытие маточного зева, спазм зева во время родов, послеродовые схватки.
• Облитерирующий эндартериит.

Фармакодинамика

Дротаверин всасывается в кишечнике в количестве 65% от принятого внутрь. Максимальная концентрация в плазме крови формируется спустя 45-60 минут. Связывание с плазменными белками высокое – 95-98%. Равномерно распределяется в тканях, но не проходит через гематоэнцефалический барьер.

Эффект развивается спустя 10-15 минут, и длится несколько часов. Практически весь Дротаверин в печени подвергается метаболическим превращениям с образованием нескольких метаболитов, которые соединяются с глюкуроновой кислотой.

В виде метаболитов выводится через почки (50%) и через кишечник (30%). Период полувыведения равен 8-10 часам. В течение 72 часов весь Дротаверин выводится из организма.

Побочные эффекты

• Сердечно-сосудистая система: снижение АД, учащение сердечных сокращений.
• ЦНС: головная боль, головокружение, бессонница.
• ЖКТ: тошнота, запор.
• Иммунная система: крапивница, зуд, ангионевротический отек.

Данные побочные эффекты развиваются редко. За весь более чем полувековой период не было отмечено существенных ухудшений состояния, связанных с приемом Но-Шпы в рекомендуемых дозировках.

Противопоказания

• Индивидуальная непереносимость Дротаверина;
• Индивидуальная непереносимость натрия дисульфита (для инъекционного раствора);
• Наследственно обусловленная непереносимость галактозы, дефицит фермента лактазы (для таблеток);
• Тяжелая почечная недостаточность;
• Тяжелая печеночная недостаточность;
• Хроническая сердечная недостаточность с синдромом низкого выброса;
• Возраст до 18 лет (для инъекционного раствора);
• Возраст до 6 лет (для таблеток).

Взаимодействие с другими препаратами

• Леводопа – снижение антипаркинсонического эффекта этого препарата.
• Спазмолитики других групп, в т.ч. холинолитики – усиление спазмолитического эффекта.
• Трициклические антидепрессанты, Хинидин, Прокаинамид – усиление гипотензии.
• Фенобарбитал – усиление спазмолитического эффекта.
• Морфин – уменьшение гладкомышечного спазма, вызванного этим препаратом.

Беременность и лактация

В небольших количествах Дротаверин может проникать через плаценту. Однако его токсическое действие на плод не было подтверждено или исключено в ходе опытов над лабораторными животными.

Поэтому Но-Шпу при беременности назначают в исключительных ситуациях, учитывая соотношение пользы для матери и риска для плода.

Также отсутствуют клинические данные о безопасности Дротаверина для новорожденных в период грудного вскармливания. Поэтому препарат при грудном вскармливании противопоказан.

Хранение

Ампулы и таблетки во флаконах хранятся при температуре не выше 25⁰С. Срок хранения – 5 лет. Таблетки в блистерах алюминий/алюминий хранятся при температуре не выше 30⁰С. Срок хранения – 5 лет.

Таблетки в блистерах ПВХ/алюминий хранятся при температуре не выше 25⁰С. Срок хранения – 3 года. Таблетки могут отпускаться в безрецептурном режиме. Ампулы с раствором отпускаются по рецепту врача.