Итраконазол (Itraconazolum)

Итраконазол относится к противогрибковым  средствам III поколения, и был синтезирован  в 1980 г. В настоящее время этот препарат, будучи высокоэффективным, вытеснил  из клинической практики многие другие аналогичные  средства предыдущих поколений.

Действующее вещество

Одноименное действующее вещество, Итраконазол, представляет собой белый или слегка желтоватый кристаллический порошок. В воде нерастворим, плохо растворяется в спиртах, растворяется в некоторых  органических растворителях.

Липофилен – хорошо растворяется в жировых субстанциях. Х

имическая формула — C₃₅H₃₈Cl₂N₈O₄.

Название — 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-Дихлорфенил)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1,3-диоксолан-4-ил]метокси]фенил]-1-пиперазинил]фенил]-2,4-дигидро-2-(1-метилпропил)-3Н-1,2,4-триазол-3-он.

Механизм действия

По своей структуре Итраконазол относится к азолам, точнее – к  их разновидности, производным триазола. Подобно другим азолам механизм антимикотического (противогрибкового) действия Итраконазола связан с угнетением синтеза эргостерола, одного из компонентов мембраны грибковой клетки.

Эргостерол синтезируется из другого стероидного соединения, ланостерола. Происходит это при участии ряда ферментов, которые объединены в семейство  цитохромома Р 450.

Угнетает синтез цитохрома Р450, что приводит к нарушению проницаемости клеточной мембраны, замедлению роста грибка (фунгистатический эффект), а затем и к его гибели (фунгицидный эффект).

Помимо этого  блокирует некоторые холестериновые соединения. Препарат всасывается в кровь из ЖКТ (желудочно-кишечного тракта), и потому может быть использован  и для  лечения системных микозов. В зависимости от вида грибка и дозировки препарата более выражен фунгистатический или фунгицидный эффект.

Имеются данные о формировании устойчивости к действию препарата. Связано это с мутациями гена цитохрома Р 450. При этом  измененный фермент перестает связываться с Итраконазолом, и ланостерол трансформируется в эргостерол.

Однако случаи резистентности наблюдаются редко, в основном при длительном применении препарата в ходе лечения грибковых поражений полости рта и пищевода у ВИЧ-инфицированных.

Технология синтеза

Итраконазол получают из ароматических соединений в ходе последовательных биохимических реакций. При этом  применяют органические и неорганические кислоты, основания, различные виды органических растворителей.

В качестве вспомогательных веществ при производстве капсул используют сахарные шарики, сахарозу, гипромеллозу, пропиленгликоль, повидон, эудрагид. Капсульная оболочка представлена желатином, диоксидом титана, и другими органическими красителями.

В растворе для внутреннего приема помимо основного вещества присутствуют: хлористоводородная кислота, пропиленгликоль, натрия гидроксид и сахаринат, сорбитол, вкусовые ароматизаторы. В вагинальные таблетки включены: крахмал картофельный, лактоза, тальк, повидон, стеарат магния.

Показания

Являясь производным триазола, Итраконазол обладает широким спектром действия. К нему чувствительны дерматофиты, грибки, вызывающие поражения кожи и ее придатков, волос и ногтей.

Это представители рода Трихофитон (Trichophyton), Микросорум (Microsporum) и Эпидермофитон (Epidermophyton floccosum).  Итраконазол эффективен в отношении грибков Кандида (Candida).

Эти дрожжеподобные грибки, представленные несколькими семействами,  являются условно-патогенными – присутствуют у многих клинически здоровых людей.

Однако под действием негативных факторов, снижающих иммунитет (бактериальные инфекции, ВИЧ, онкозаболевания) грибок активизируется и поражает кожу с придатками, слизистые оболочки и внутренние органы.

Помимо грибков Кандида  эффективен и в отношении многих других дрожжевых и плесневых грибков, в частности, Аспергилл (Aspergillus), Бластомицет (Blastomyces dermatitidis), Криптококков (Cryptococcus), Гистоплазм (Histoplasma), Споротрихов (Sporothrix).

Отсюда и область применения:

• Грибковые инфекции с поражением кожи, глаз, слизистой оболочки полости рта
• Грибковые поражения ногтей (онихомикозы), вызванные дерматофитами, Кандида, а также другой дрожжевой и плесневой грибковой инфекцией
• Кандидозная инфекция кожи и слизистых оболочек, в т. ч. влагалища и вульвы (кандидозный вульвовагинит)
• Отрубевидный лишай
• Аспергиллез, криптококкоз, спороторихоз, бластомикоз, и другие виды системных микозов, обусловленные дрожжевыми и плесневыми грибками.

Формы выпуска

За рубежом препарат производится международной фармацевтической компанией Янссен-Силаг под оригинальным названием Орунгал в виде капсул 100 мг и флаконов по 150 мл 1% раствора для приема внутрь.

Также имеются и другие зарубежные коммерческие названия препарата. Среди них – Итракол, Итракан, Кандистат, Споранокс. Но у нас Итраконазол под этим названием практически не встречается.

В России Итраконазол выпускают под одноименным названием действующего вещества многие фармацевтические компании.

Есть и другие названия – Итразол, Ирунин, Орунгамин, Орунит, Румикоз. Все это капсулы 100 мг. Ирунин помимо капсул представлен вагинальными таблетками 200 мг. Изредка можно встретить индийский Кандитрал, тоже капсулы 100 мг.

Дозировки

Капсулы принимают сразу после еды и проглатывают целиком, не разжевывая.  Количество капсул, кратность приема и длительность курса зависит от вида и тяжести микоза:

• Дерматомикозы – 2 капсулы в день в течение 7 дней или 1 капсула в день в течение 15 дней.
• Кандидозный вульвовагинит – 2 капсулы в день в течение 1 дня или 1 капсула в день в течение 3 дней.
• Отрубевидный лишай – 1 капсула в день в течение 7 дней.
• Кератомикозы (грибковые поражения глаз)– 2 капсулы в день в течение 3 нед.
• Грибковые поражения слизистой полости рта – 1-2 капсулы 1 раз в день в течение 15 дней.
• При системных микозах с поражением внутренних органов, обусловленных Кандида, другими дрожжеподобными и плесневыми грибками, Итраконазол принимают по 1-2 капсулы в день длительным сроком – от нескольких месяцев до 1 года.
• При онихомикозах препарат принимают в режиме пульстерапии, которая предусматривает 3 курса, продолжительностью 1 нед. каждый. Между курсами делают перерывы по 3 нед. В течение каждого курса препарат принимают по 2 капсулы 2 раза в день.

Дозировка у раствора для приема внутрь такая же, как и у капсул. Таблетки Ирунин при кандидозном вульвовагините вводят интравагинально в положении лежа на спине с разведенными ногами по 1 таб. на ночь в течение 1-2 нед. При необходимости может понадобиться повторный курс лечения.

Фармакодинамика

Биодоступность препарата в зависимости от кратности и продолжительности приема составляет 60-100%. Препарат хорошо всасывается из ЖКТ и быстро проникает в системный кровоток.

При этом практически все количество, около 99,8%, связывается с плазменными белками. Максимальная концентрация в плазме крови создается уже спустя 3-4 ч., а равновесная концентрация – через 1-2 нед. после приема.

При этом концентрация Итраконазола в кератине кожи и ногтей в 4 раза, а во внутренних органах (почки, легкие, кости и мышцы, ЖКТ) в 2-3 раза превышает аналогичный показатель в плазме.

В печени Итраконазол подвергается метаболическим превращениям. Один из метаболитов, гидрокси-итраконазол, также оказывает антимикотическое действие.

Препарат выводится с мочой преимущественно в виде метаболитов, и в небольшом количестве – в виде неизменного действующего вещества. Некоторая часть выводится с калом. Период полувыведения – 1-1,5 сут.

При почечной недостаточности, циррозе печени выведение препарата может замедляться, а его концентрация в плазме крови – повышаться. Итраконазол также обнаруживается в секрете потовых и сальных желез.

После прекращения приема при 4-х недельном курсе препарат обнаруживается в плазме крови еще в течение 1 нед., в коже – 2-4 нед. После 3-х месячного курса он присутствует в ногтевой ткани еще 6 мес. а в тканях влагалища – 2-3 дня после соответствующего курса лечения.

Взаимодействие с лекарственными препаратами

• Рифампицин, Рифабутин, Фенитоин – уменьшение биодоступности и снижение эффективности Итраконазола
• Эритромицин, Кларитромицин, Ритонавир, Индинавир – увеличение биодоступности Итраконазола
• Блокаторы кальциевых каналов – снижение сократительной способности миокарда
• Мидазолам, Триазолам, статины, Терфенадин, Астемизол, Дофетипид, Хинидин, Левометадон, Пимозид – изменение электрокардиографических характеристик, возникновение опасных нарушений сердечного ритма.

Эти и многие другие препараты (антикоагулянты, цитостатики, кортикостероиды и др.) метаболизируются в печени с участием системы фермента Цитохрома Р-450-3А. Совместное назначение этих средств и Итраконазола может привести к удлинению их действия, или даже к усилению их токсичности.

Побочные эффекты

• Сердечно-сосудистая система. Застойная сердечная недостаточность с периферическими отеками, отек легких.
• ЖКТ. Тошнота, рвота, боли в животе, запоры, диарея, токсический гепатит.
• ЦНС и периферические нервы. Периферическая невропатия, головокружение, головная боль.
• Кожа. Очаговое облысение (алопеция), повышенная чувствительность к солнечному свету (фотосенсибилизация), аллергическая сыпь с зудом, отек Квинке, другие виды анафилактических реакций.
• Женская репродуктивная система. Нарушения менструального цикла.
• Обмен веществ. Гипокалиемия (снижение концентрации калия в плазме крови).

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к Итраконазолу
• Индивидуальная непереносимость других азолов
• Хроническая сердечная недостаточность
• Цирроз печени
• Хроническая почечная недостаточность
• Другие патологические состояния, сопровождающиеся отечным синдромом
• Дети до 13 лет
• Лица пожилого возраста.

Беременность и грудное вскармливание

Итраконазол беременным назначают лишь при системных грибковых поражениях внутренних органов, когда создается угроза для жизни женщины. При этом планируемая польза от применения Итраконазола должна превышать имеющийся риск для здоровья и жизни плода. Во всех остальных случаях Итраконазол беременным противопоказан.

Препарат проникает в грудное молоко. Поэтому, начиная курс лечения, грудное вскармливание прекращают. Всем женщинам не рекомендуется беременеть на период  лечения Итраконазолом. Зачатие разрешено не раньше, чем после первой менструации при условии прекращения приема препарата.

Хранение

Сильнодействующее лекарственное средство,  хранится по списку Б, при температуре от 15 до 30⁰С в течение 3 лет. Отпускается только по рецепту врача.