Кетоконазол – противогрибковый препарат II поколения. Из-за побочных эффектов это не лучшее средство для лечения системных микозов. Однако при местном использовании препарат безопасен, и может быть использован для лечения грибка кожи и ногтей.
Активное вещество
Одноименное действующее вещество, Кетоконазол, представляет собой белые или почти белые кристаллы без запаха. Химическая формула — C26H28Cl2N4O4. Название — цис-1-Ацетил-4-[4[[2-(2,4-дихлорфенил)-2-(1H-имидазол-1-илметил)-1,3- диоксолан-4-ил]метокси]фенил]пиперазин. Препарат практически не растворим в воде, хорошо растворяется в кислотах и спиртах.
Механизм действия
По своему химическому строению Кетоконазол относится к азольным соединениям, точнее – к производным имидазола. Механизм противогрибкового (антимикотического) действия азолов, в т. ч. и Кетоконазола, связан с нарушением синтеза эргостерола, органического вещества, входящего в состав клеточной мембраны.
Дефицит эргостерола приводит к повышению ее проницаемости, и, как следствие, к нарушению процессов жизнедеятельности и затруднению деления клетки. Именно с этим связан фунгистатический и фунгицидный эффект Кетоконазола – способность задерживать рост и размножение паразитирующего грибка, а затем вызывать его гибель.
Подобно другим азолам Кетоконазол действует на систему фермента Цитохрома Р 450, а именно – на 14 альфа-диметилазу, обозначаемую как Р450DM.
При участии этого фермента осуществляется стероидогенез, трансформация одного стероидного соединения в другое, а именно – ланостерола в эргостерол. Кетоконазол блокирует Р450DM, что и приводит к нарушению образования эргостерола.
Но не только на эргостерол влияет Кетоконазол. Этот препарат угнетает синтез других важнейших компонентов клеточной мембраны – триглицеридов и фосфолипидов. Механизм все тот же – расстройство стероидогенеза путем блокирования Цитохрома Р 450.
Лучше всего Кетоконазол действует в кислой среде. Антациды, препараты для снижения кислотности, угнетают его активность. Примечательно, что в ряде случаев формируется резистентность к Кетоконазолу – грибок становится нечувствителен к препарату.
Этот феномен отмечается у некоторых видов дрожжевых грибков, в частности, Кандида. Полагают, он связан с генными мутациями грибка. Измененный под действием этих мутаций фермент альфа 14-диметилаза утрачивает способность связываться с Кетоконазолом, и токсичность препарата снижается.
Кетоконазол также оказывает антиандрогенное и антиглюкокортикоидное действие – угнетает синтез мужских половых гормонов, андрогенов, яичками, и гормонов-глюкокортикоидов корой надпочечников. Эти эффекты препарата также связаны с его способностью влиять на стероидогенез.
Исходным продуктом для синтеза стероидных гормонов является прегненолон, который тоже можно рассматривать как гормон-стероид. При участии ряда ферментов-гидроксилаз прегненолон трансформируется в андрогены и в глюкокортикоиды.
Блокирование гидроксилаз Кетоконазолом приводит к нарушению синтеза этих гормонов. Помимо этого препарат блокирует рецепторы в тканях, специфичные к андрогенам – тестостерону и дигидротестостерону. Но этот эффект слабо выражен даже при использовании Кетоконазола в больших дозах.
Тем не менее, препарат может быть полезен при лечении некоторых состояний, связанных с избытком андрогенов и глюкокортикоидов. Это андрогензависимый рак простаты, синдром Иценко-Кушинга, раннее половое созревание у мужчин, гирсутизм у женщин.
Однако при пероральном приеме (внутрь) препарат гепатотоксичен – негативно действует на печень. Именно эта гепатотоксичность и сдерживает применение Кетоконазола в лечении дисгормональных нарушений.
Формы Кетоконазола для наружного применения лишены этих свойств. Препарат в виде шампуня иногда назначают при андрогенной алопеции – очаговом облысении, связанном с повышенной продукцией мужских половых гормонов.
Технология синтеза
В качестве исходного продукта для синтеза препарата служит 2.4-дихлор-ацетофенон. Далее из этого вещества в ходе последовательных ферментативных реакций с участием глицерола, имидазола, натрия гидрида и других органических веществ получают Кетоконазол.
В производстве таблеток используют вспомогательные вещества – кукурузный крахмал, лактозу, поливинилпирролидон, магния стеарат, повидон, диоксид кремния. При изготовлении свечей, крема и мази применяют спирт цетиловый, спирт стеариловый, полисорбат, пропиленгликоль, натрия сульфит, глицериды полусинтетические.
Показания
Препарат эффективен в отношении многих видов патогенных грибков. Это возбудители дерматомикозов – грибки Микроспорум, Эпидермофитон, Трихофитон, а также дрожжевые грибки – Кандида, Малассезии, Бластомицеты, Кокцидии, Гистоплазмы.
Его можно использовать и для лечения поверхностных микозов кожи с придатками, и для лечения системных микозов, поражающих внутренние органы. Однако препарат не проникает через гематоэнцефалический барьер, и потому не эффективен при грибковом менингите.
К тому же некоторые патогенные дрожжевые и плесневые грибки, в частности, Аспергиллы и Споротрихи, к Кетоконазолу не чувствительны. Помимо грибков препарат эффективен в отношении грамположительной гноеродной кокковой флоры – стафилококков и стрептококков.
Показания к назначению включают в себя:
- Дерматомикозы и онихомикозы (микозы ногтей), вызванные грибками Эпидермофитон, Трихофитон, Микроспорум
- Грибковый фолликулит (поражение волосяных фолликулов), обусловленный грибками Малассезия
- Себорейный дерматит и перхоть, алопеция (для шампуня)
- Кандидоз кожи, слизистой ротоглотки
- Вагинальный кандидоз, острый и хронически рецидивирующий
- Системные кандидозы (кокцидиоидоз, бластомикоз, кандидоз, гистоплазмоз) с поражением кожи, глаз, органов дыхания и ЖКТ (желудочно-кишечного тракта)
- Рак предстательной железы (в качестве вспомогательной терапии).
Помимо этого Кетокаоназол используют в профилактических целях для предупреждения грибковой инфекции при иммунодефицитных состояниях, вызванных злокачественными новообразованиями, ВИЧ, приемом лекарств-иммунодепрессантов.
Формы выпуска
- Таблетки 200 мг
- 2% мазь, крем
- 2% шампунь
- Вагинальные свечи 400 мг.
Препарат более известен как Низорал. Именно такие патентованное наименование ему присвоили после того как он был получен в 1977 г. Производится Низорал в Бельгии всемирно известной фармацевтической компанией Янссен.
Непатентованные дженерики под названием действующего вещества выпускаются многими российскими и зарубежными фармацевтическими компаниями.
Помимо этого препарат может иметь названия:
- Ливарол – вагинальные свечи, Россия
- Микозорал – мазь, таблетки, шампунь, Россия
- Перхотал – мазь, шампунь, Индия
- Себозол – шампунь, Россия
- Ветозорал – капсулы, Россия.
Помимо этого за рубежом Кетоконазол производят под названиями Ороназол, Триатоп, Кетодерм, Терзолин, Экстина, но эти средства отечественному потребителю практически не известны.
Дело в том, что в 2013 году лекарственные формы Кетоконазола для перорального приема были запрещены в странах Евросоюза европейским Комитетом по лекарственным препаратам для человека.
Тогда же, в 2013 г Австралия прекратила выпуск Кетоконазола для внутреннего приема, а Китай сделал это в 2015 г.
В 2013 г в США Управление по контролю за продуктами и лекарствами также запретило прием перорального Кетоконазола. Причина – высокая гепатотоксичность препарата, относительно узкий противогрибковый спектр, и его отрицательное действие на надпочечники.
Из-за этого опасность назначения данного лекарства превышает ожидаемую пользу. К тому же Кетоконазол при системных микозах можно заменить другими препаратами, в частности, Итраконазолом и Флуконазолом, которые так же эффективны, но более безопасны.
Фармакодинамика
Препарат хорошо всасывается в ЖКТ, особенно в кислой среде и во время приема пищи. Низкая кислотность желудочного сока, прием лекарств-антацидов, снижающих кислотность, ухудшают всасывание.
Связывание с белками плазмы составляет 99%. Максимальная концентрация препарата в плазме крови формируется уже через 1-2 ч. после приема внутрь.
В печени препарат подвергается метаболическим превращениям с образованием нескольких неактивных метаболитов. В основном Кетоконазол выводится с желчью через кишечник, и лишь малая его часть, около 13 %, с мочой, большей частью в виде метаболитов.
Выведение препарата двухфазное. В первые 10 ч. период полувыведения равен 2 ч., а затем – 8 ч. При почечной и печеночной недостаточности выведение замедляется.
Побочные эффекты
- ЦНС: головная боль, головокружение, парестезии, сонливость, бессонница, общая слабость, повышенная возбудимость.
- ЖКТ: тошнота, рвота, сухость во рту, боль в животе, диарея, запор, токсический гепатит, цирроз печени, печеночная недостаточность, желтуха, непереносимость алкоголя, анорексия
- Органы чувств: светобоязнь
- Опорно-двигательный аппарат: боль в мышцах и в суставах
- Иммунная система: псевдоанафилактический шок, анафилактический шок, аллергическая сыпь, отек Квинке
- Сердечно-сосудистая система: снижение артериального давления
- ЛОР органы: носовые кровотечения
- Кожа: дерматит, покраснение, зуд, сухость, сыпь, генерализованный пустулез.
- Кровь: тромбоцитопения, повышение трансаминаз, билирубина
- Эндокринная система: недостаточность функции надпочечников, у мужчин – снижение уровня тестостерона, гинекомастия
- Репродуктивная система: у женщин – нарушение менструального цикла, у мужчин – эректильная дисфункция, азооспермия
- Общие: лихорадка, озноб, периферические отеки.
Данные побочные эффекты возникают при пероральном приема Кетоконазола в дозировках, превышающих терапевтические.
Противопоказания
- Индивидуальная непереносимость Кетоконазола и других компонентов препарата
- Непереносимость лактозы, дефицит лактазы, замедление всасывания глюкозы и галактозы
- Заболевания печени, печеночная недостаточность
- Нарушение функции почек
- Детский возраст до 3 лет
- Злоупотребление алкоголем.
Взаимодействие с другими препаратами
- Антациды для снижения кислотности: замедление всасывания Кетоконазола
- Рифампицин, Рифабутин, Изониазид, Карбамазепин, Фенитоин, Невирамин – снижают биодоступность Кетоконазола.
- Ритонавир – повышает биодоступность Кетоконазола
- Производные сульфанилмочевины – повышение концентрации этих средств, риск гипогликемии
Препараты, расщепляемые изоферментами Цитохрома Р450 CYP3A. К таковым относятся представители многих лекарственных групп – обезболивающие, противоопухолевые, антигистаминные, снотворные, статины, сердечные гликозиды, антигельминтные, и многие другие.
Совместный прием этих препаратов может повлечь за собой усиление действия с различными побочными эффектами, среди которых – нарушение сердечного ритма.
Поэтому пациенты, на период лечения принимающие какие-либо другие лекарственные средства, должны обязательно проконсультироваться с врачом.
Кроме того, нежелателен прием одновременно с алкоголем. При этом возможна головная боль, тошнота, рвота, сыпь с отеками. Все эти симптомы проходят спустя несколько часов.
Беременность и грудное вскармливание
Опытным путем была выявлена эмбриотоксичность Кетоконазола в отношении животных. Аналогичное действие на человеческий плод исключить нельзя. К тому же препарат проникает в грудное молоко. Поэтому его использование беременным и кормящим противопоказано.
Хранение
Хранить при комнатной температуре не выше 300С. Срок хранения – 3 года. Препарат отпускается по рецепту врача.
Возможно вам стоит обратится к следующим врачам:
Дорогие друзья. Данный материал не является медицинским советом, за диагнозом и способом лечения, обратитесь к врачу для консультации.
