Вирусный гепатит B: 350 млн. хронических носителей

Т.А. Бектимиров, М. А. Горбунов, Н. В. Шалунова, Л. И. Павлова
Государственный НИИ стандартизации и контроля медицинских биологических препаратов им. Л.А.Тарасевича, Москва

РЕЗУЛЬТАТЫ РЕГИСТРАЦИОННЫХ ИСПЫТАНИЙ «Эувакс В»

Учитывая многообразие путей передачи гепатита В и огромное число источников этой инфекции (больные хроническими гепатитами, острыми формами инфекции и особенно носители HBsAg), наиболее перспективным средством профилактики этой инфекции является вакцинация.

Вакцинация является единственным средством прерывания естественного механизма передачи вируса от матери-носительницы HBsAg к новорожденному ребенку. Кроме того, иммунизация против обеспечивает защиту от заражения вирусом гепатита D.

В настоящее время для профилактики используются рекомбинантные дрожжевые вакцины, характеризующиеся слабой реактогенностью, полной безопасностью и выраженной протективной активностью. Они даже при введении новорожденным в первые часы после рождения хорошо переносятся, обладая при этом выраженным защитным эффектом.

При этом отсутствует интерференция с материнскими антителами или с пассивными антителами, содержащимися в специфическом иммуноглобулине. Полностью отсутствует интерференция с другими вакцинами, и в том числе с входящими в календари профилактических прививок. В связи с этим их можно применять в сочетании практически со всеми вакцинами.

Опыт широкого использования вакцины во многих странах мира еще раз убедительно показал, что эффективное воздействие на снижение интенсивности эпидемического процесса гепатита В посредством иммунизации возможно только при правильно разработанной тактике и стратегии вакцинопрофилактики этой инфекции.

Вакцинирование и результаты

Проводимая в течение многих лет вакцинация лиц только из так называемых групп высокого риска заражения (медицинских работников, наркоманов и т.п.) в таких странах как США, Франция, Германия и др. не обеспечила ожидаемого снижения заболеваемости гепатитом В и уровня носительства HBsAg в этих странах.

Исходя из этого, ВОЗ обобщив многолетний опыт применения вакцины против гепатита В. Рекомендовала в качестве наиболее эффективной меры специфической профилактики этой инфекции включение вакцинации в национальные календари прививок.

В настоящее время более 80 стран Европы, Азии, Африки и Америки проводят сочетанную вакцинацию против в рамках расширенной программы иммунизации (РПИ).

Многолетний опыт применения вакцины против гепатита В в рамках национальных календарей профилактических прививок в ряде стран мира свидетельствует о том, что эта мера обеспечивает снижение заболеваемости и носительства вируса не только у детей и подростков, но и у взрослого населения в 10-20 раз.

Курс вакцинирования

Полный курс вакцинации состоит из трех прививок, которые могут проводиться по двум схемам: так называемая «короткая» схема, при которой вакцинация проводится с месячным интервалом между прививками (0-1-2 мес.) и так называемая «классическая» схема иммунизации, при которой третья прививка проводится через 6 месяцев после первой (0-1-6 мес.).

При использовании «короткой» схемы иммунизации (0-1-2 мес.) происходит быстрое нарастание антител, и поэтому ее рекомендуется использовать для экстренной профилактики гепатита В (новорожденные от матерей-носителей HBsAg) и в ургентных случаях возможного заражения вирусом ГВ при проведении оперативного вмешательства или других парентеральных манипуляций, а также при работе с кровью и ее препаратами.

При «короткой» схеме иммунизации рекомендуется введение бустер-дозы вакцины через 12-14 месяцев, т.к. концентрация антител у привитых по схеме 0-1-2 мес. ниже, чем при применении «классической» схемы (0-1-6 мес.).

Как правило, после полного курса иммунизации частота сероконверсий у лиц с защитным титром антител варьирует от 80 до 100%.

Следует особо подчеркнуть, что только полный курс иммунизации обеспечивает защиту от заражения гепатитом В, т.к. две прививки вызывают образование антител лишь у 50-60% привитых.

Продемонстрировано, что возможна взаимозаменяемость вакцин, изготовленных различными производителями. Так, если в начале иммунизации были использованы одна или две дозы одной вакцины, а завершен курс иммунизации вакциной другого производителя, то иммунный ответ был такой же, как и при использовании одного и того же препарата. Однако такой подход к иммунизации не должен быть рутинным.

Им можно воспользоваться при иммунизации, в частности, детей-мигрантов в случаях, когда невозможно установить, какой вакциной прививался ребенок ранее.

Бустерные дозы

Длительность сохранения анти-HBs в сыворотке крови привитых зависит от величины титров антител, синтезируемых в процессе вакцинации, однако защита от развития клинически выраженной формы инфекции и формирования хронического носительства сохраняется в течение очень длительного периода времени даже после исчезновения антител.

У иммунизированных людей с защитными титрами поствакцинальных антител отмечен быстрый иммунный ответ при введении бустерной дозы или при контакте с ВГВ даже спустя много лет после первичной иммунизации.

Это указывает на длительное сохранение иммунологической памяти, предотвращающей развитие клинических форм ВГВ-инфекции или формирование хронического вирусоносительства.

Исходя из этого, детям или взрослым с нормальным иммунным статусом вводить бустерные дозы нет никакой необходимости.

Проведение исследования

В нашей стране зарегистрированы и разрешены к применению в практике здравоохранения отечественная вакцина против гепатита В, а также три зарубежных производств.

Фирма «Пастер Мерье Коннот» (Франция) обратилась в ГИСК им. Л.А.Тарасевича с просьбой о возможности регистрации и использования в РФ дрожжевой рекомбинантной «Эувакс В» производства компании «LG Сhemical Ltd.» (Республика Корея).

Основными задачами данного исследования являлась оценка реактогенности и иммунологической активности «Эувакс В» с целью разрешения ее использования для профилактики гепатита В на территории РФ.

Изучение реактогенности и иммунологической активности дрожжевой рекомбинантной  «Эувакс В» проводилось в условиях контролируемого эпидемиологического опыта (полевые клинические испытания) при иммунизации взрослых лиц в возрасте 19-20 лет.

Вакцина «Эувакс В» — высокоочищенный поверхностный антиген вируса гепатита В (HBsAg), адсорбированный на солях алюминия (адьювант) и консервированный тиомерсалом.

Данный препарат является коммерческой рекомбинантной вакциной для профилактики, полученной из HBsAg, продуцируемого дрожжевыми клетками с помощью рекомбинантной ДНК-технологии. Одна доза препарата для вакцинации взрослых (1,0 мл) содержит 20 мкг антигена.

Серии вакцины отконтролированы в специализированной лаборатории института по тестам, предусмотренным НТД на препарат и требованиями комитета экспертов ВОЗ по стандартизации биологических препаратов.

В качестве референс-препарата была использована коммерческая вакцина против гепатита В, зарегистрированная в РФ.

Иммунизации подлежали здоровые лица, не болевшие гепатитом В, не прививавшиеся против этой инфекции, не содержащие в крови маркеров гепатита В и не имеющие противопоказаний, предусмотренных инструкциями по применению обеих препаратов. От лиц, подлежащих вакцинации, получено письменное информированное согласие на проведение иммунизации.

Вакцинацию проводили согласно инструкции по применению: внутримышечно в область дельтовидной мышцы трехкратно с интервалом в 1 месяц по схеме 0-1-2 мес. в дозе 1,0 мл (20 мкг).

У всех лиц, подлежащих вакцинации (233 чел.), были исследованы сыворотки на наличие маркеров. Из числа лиц, не имеющих в крови маркеров (HBsAg, анти-HBs), методом случайно-выборочного распределения (единица выборки — 1 человек) были сформированы две группы: одна — численностью 91 человек — получила полный курс вакцинации «Эувакс В» (в дозе 1,0 мл), вторая — численностью 95 человек — получила референс-вакцину.

За всеми привитыми с целью регистрации общих и местных постпрививочных реакций и осложнений было установлено медицинское наблюдение в течение 4-5 дней вплоть до полного их исчезновения.

В структуре общих реакций подлежали учету температура тела, недомогание, головная боль, боль в правом подреберье, тошнота и другие симптомы.

Из проявлений местных реакций учитывали болезненность, покраснение и припухлость в месте введения препаратов, возникновение инфильтратов, болезненность и увеличение регионарных лимфоузлов.

Иммунологическую активность оценивали с помощью тест-системы ЗАО «Рош-Москва» (Россия) и тест-системы «Hepanostica», «Органон-техника» (Голландия) в сыворотках крови привитых, полученных из локтевой вены через 21-28 дней после полного курса иммунизации в ИФА.

Всего было исследовано 168 сывороток, полученных от привитых вакцинами «Эувакс В» и референс-препаратом. Сыворотки крови были разлиты в ампулы, зашифрованы и сформированы в блоки.

Иммунологическая активность сравниваемых вакцинных препаратов была охарактеризована по следующим показателям:

• проценту сероконверсии по сравнению с фоновой сывороткой;
• уровню антительного ответа (от 10 до 500 мМЕ/мл и выше).

Все количественные показатели обрабатывали методом вариационной статистики. Достоверность различий определяли по Т-критерию Стьюдента-Фишера, при этом достоверными считали различия при р<0,05.

Наблюдения за привитыми показали, что в 90-96% случаев как у привитых «Эувакс В», так и референс-вакциной не отмечалось повышения температуры на введение обеих вакцин против гепатита В.

Слабо выраженные температурные реакции (37,1-37,5°С) регистрировались лишь у 3,1-10,0% привитых двумя сравниваемыми вакцинами (чаще на первое введение препаратов).

Статистически значимых различий в частоте регистрации слабых температурных реакций среди привитых препаратом «Эувакс В» и референс-вакциной не отмечалось, при этом длительность температурных реакций не превышала 24 часов.

Из местных реакций лишь у 1 привитого «Эувакс В» после второго введения препарата были зарегистрированы жалобы на болезненность при надавливании в месте введения вакцины (3,1%). Других проявлений местных реакций не отмечалось за весь период наблюдения ни у одного привитого сравниваемыми вакцинами.

Таким образом, результаты изучения общих и местных постпрививочных реакций у привитых свидетельствуют о низкой реактогенности препарата «Эувакс В».

При определении иммунологической активности установлено, что после полного курса вакцинации против гепатита В по укороченной схеме иммунизации (0-1-2 мес.) у привитых вакциной «Эувакс В» уровень сероконверсий составил 92,9 ± 3,4%. Статистически значимых различий в уровне сероконверсий по сравнению с референс-вакциной не установлено (табл.).

Одним из показателей, характеризующих иммуногенность вакцин против гепатита В, является величина титров специфических антител у привитых. При определении уровня антител с помощью тест-системы ЗАО «Рош-Москва» более чем у 50% привитых титры антител после полного курса вакцинации были выше 100 мМЕ/мл (титра длительной защиты).

При использовании тест-системы «Hepanostica» выявлено, что даже при «короткой» схеме вакцинации титры антител в 70-85% случаев превышали 100 мМЕ/мл, а в 30-50% случаев — 500 мМЕ/мл и более.

Сероконверсия и титры анти-HBs у привитых «Эувакс В» и референс-вакциной через 1 мес. после полного курса вакцинации (схема 0-1-2 мес., тест-система «Hepanostica»)

Таким образом, испытанная «Эувакс В» обладает выраженной иммунологической активностью при использовании по схеме 0-1-2 мес. Полученные нами результаты полностью согласуются с материалами полевых клинических испытаний препарата «Эувакс В», представленными фирмой.

Результаты проведенного лабораторного контроля и полевых клинических испытаний, свидетельствующие о низкой реактогенности и выраженной иммунологической активности дрожжевой рекомбинантной «Эувакс В», позволили рекомендовать ее для регистрации в Российской Федерации с целью использования для профилактики гепатита В.

Инспектирование

Представители Министерства здравоохранения России и Национального органа контроля медицинских иммунобиологических препаратов (ГИСК им. Л.А.Тарасевича) в соответствии с процедурой регистрации МИБП в Российской Федерации провели инспектирование производственных помещений и отдела биологического и технологического контроля качества прививки против гепатита В компании «LG Chemical Ltd.» (Республика Корея).

Делегации была предоставлена полная возможность ознакомиться с условиями производства и контроля на соответствие их требованиям качественного производственного процесса (GMP).

Инспектирование проводилось в городе Иксан, где размещены основные производственные подразделения, и в городе Тэджеон, где находятся научные подразделения и некоторые производственные отделы.

Ознакомление с условиями производства показало их весьма высокий уровень. Несмотря на десятилетний срок эксплуатации производственных помещений и оборудования, они находятся в отличном состоянии.

Конструкция помещений, размещение оборудования, обеспечивающие поточность технологического процесса, и особенно автоматизация и компьютеризация большинства этапов производства, а также электронный и компьютерный мониторинг производственных процессов позволяют, по мнению представителей России, отнести производство вакцины гепатита В компании «LG Chemical Ltd.» к разряду наиболее современных производств МИБП.

Следует также отметить, что микробиологический мониторинг производственных помещений обеспечивает гарантию асептических условий изготовления. Не оставляет также сомнения высокая компетентность персонала, который регулярно повышает свою квалификацию.

В целом, фирма имеет тщательно предусмотренную систему гарантии качества (quality assurance), полностью удовлетворяющую требованиям GMP и контроля качества вакцины против гепатита В.

Заслуживает полного одобрения работа отдела биологического и технологического контроля, который оснащен современной аппаратурой.

Результаты тестирования позволили выдать фирме «LG Chemical Ltd.» сертификат GMP на производство вакцины гепатита В.

Источник