Амлодипин

Амлодипин (лат. Amlodipinum) — обладающее антигипертензивной и противоишемической активностью. Выпускается в виде базелатовой или малеатовой соли. По фармакологической классификации относится к блокаторам кальциевых каналов III поколения.

В сравнении с препаратами I и II поколений, характеризуется постепенным развитием эффекта и большей продолжительностью действия. Вызывает расширение периферических артериальных сосудов, уменьшает общее сосудистое сопротивление, снижает постнагрузку на сердце.

Назначается для лечения артериальной гипертонии и профилактики приступов стенокардии.

 

История

Блокаторы кальциевых каналов применяются в кардиологии с начала 1960-х гг. Родоначальником класса стал верапамил, синтезированный в 1959 г. Изначально ему приписывались свойства бета-блокаторов, и лишь в 1964 г. немецкий ученый Флекенштейн (Fleckenstein) доказал его влияние на кальциевые каналы гладкомышечных клеток.

В последующие годы было получено еще несколько десятков соединений с похожими фармакологическими эффектами. Клиническое применение получили нифедипин (1967 г.), никардипин, нитрендипин (нач. 70-х), дилтиазем (1977 г.).

Формула была разработана биохимиками немецкой фармацевтической корпорации «Пфайзер» (Pfizer) в конце 1970-х гг. Несколько лет специалисты потратили на анализ эффективности средства и поиск его оптимальных лекарственных форм.

Согласно опубликованным отчетам, всего в изучение амлодипина компания инвестировала более 500 млн. долларов.

Исследовались различные производные: безилат, малеат, мезилат и др. В результате было установлено, что в химическом плане наиболее стабильны его безилатовая и малеатовая соли.

В 1986 г. Pfizer получила патент на технологию производства амлодипина безилата. В этом же году он был выпущен на фармацевтический рынок под торговой маркой «Норваск».

Срок патентной защиты истек в 2007 г. С этого момента потребителям стали доступны его многочисленные дженерики:  Кардиолопин, Нормодипин, Амлотоп, Калчек и др.

Монопрепараты зарегистрированы производителями более 70 различных стран.

Свойства

Международное непатентованное название: амлодипин (англ. amlodipine)

Химическое название: 2-[(2-аминоэтокси)метил]-4-(2-хлорфенил)-1,4-дигидро-6-метил-3,5-пиридин дикарбоновой кислоты 3-этил 5-метиловый эфир

Брутто формула: C20h25ClN2O5

Молекулярная масса: 408,88

Gредставляет собой белый кристаллический порошок, плохо растворимый в воде, умеренно — в этиловом спирте. Температура плавления — 178-179?С.

По химической структуре средство относится к производным дигидропиридина. Является стереоспецифичным соединением с ассиметричным центром.

Право- (R) и левовращающий (S) зеркальные изомеры обладают различной фармакологической активностью. S-амлодипин более эффективен в лечении артериальной гипертонии. R-изомер проявляет выраженные атеросклеротические свойства.

Современные лекарства с ним по своему составу являются рацематами (равной смесью R- и S-изомеров).

Так же рекомендуем прочесть статью Какие препараты снижают давление?

Клинические данные

Эффективность и безопасность были подтверждены более чем в 800 клинических испытаниях.

В ряде европейских рандомизированных исследований, проводившихся в конце 90-х г., была доказана способность его корректировать гипертонию без влияния на частоту сердечных сокращений.

При проведении монотерапии в дозе 5-10 мг в сутки он вызывал снижение артериального давления (АД) в среднем на 10 мм. рт. ст. более чем у 60% больных. При этом выраженность эффекта не зависела от пола, возраста, веса и расы пациентов.

Исследование PREVENT (2000 г.) показало, что он сдерживает развитие атеросклероза у больных с ишемической болезнью сердца. Контроль за состоянием сосудов проводился с помощью коронографии. У пациентов, прошедших 3-летний курс лечения, толщина интимо-медиального слоя артерий уменьшилась в среднем на 0,046 мм.

Особенно эффективным применение оказалось у больных, получавших одновременную терапию статинами.

Одним из самых значимых в истории препарата стало плацебо-контролируемое исследование ASCOT (2005 г.). Результаты этого испытания определили лидирующее место  в лечении гипертонической болезни. Участие в эксперименте приняли 19257 пациентов в возрасте 40-80 лет, страдавших от повышенного артериального давления.

Добровольцам случайным образом назначали его (при необходимости в сочетании с ингибиторам АПФ) или атенолол (при необходимости в сочетании с диуретиками). Срок наблюдений составил 5,5 лет.

По завершении испытания было зафиксировано, что в первой группе частота инсультов оказалась на 23% ниже, а общая смертность на 11% ниже, чем во второй. Помимо этого, в сравнении с атенололом, терапия амлодипином реже приводила к развитию сахарного диабета.

Авторами был сделан вывод, что он достоверно увеличивает продолжительность жизни и улучшает ее качество у больных с артериальной гипертонией.

Эффективность его и других антигипертензивных препаратов сравнивалась еще в нескольких десятках клинических исследований (VALUE, CAMELOT, ALLHAT и др.).

Их данные подтвердили высокую антигипертензивную активность средства и одновременно его лучшую переносимость в сравнении с ингибиторами АПФ, бета-адреноблокаторами, диуретиками и антагонистами кальция I и II поколений.

Применение в разных странах

В настоящее время он разрешен к применению более чем в 70 государствах, включая США, Германию, Великобританию, Австрию, Россию и Японию. Во всех странах он подлежит рецептурному отпуску.

В 1988 г. Объединенный национальный комитет США по выявлению, оценке и лечению гипертонической болезни рекомендовал блокаторы кальциевых каналов в качестве лекарств первого ряда для коррекции повышенного АД.

В результате потребление его, как наиболее эффективного и безопасного представителя данной группы, резко возросло. В настоящее время лекарство входит в шестерку самых назначаемых антигипертензивных средств в мире.

В 2007 г. он был включен в Примерный перечень основных лекарств ВОЗ.

В России он входит в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарств.

Состав, формы выпуска, упаковка

Производится в виде безилата или малеата. Обе соли обладают сходными физико-химическими свойствами и абсолютно одинаковыми фармакологическим характеристиками.

Формы выпуска: таблетки и капсулы с содержанием активного вещества 2,5, 5 или 10 мг (в пересчете на амлодипин).

Фасуется в ячейковые блистеры по 10 шт. или полимерные банки по 50 или 100 шт. Блистеры упаковываются в картонные коробки по 1-5 шт.

Механизм действия

Блокируя ток ионов кальция через каналы гладкомышечных клеток, он вызывает расширение коронарных и периферических артерий. Такой эффект приводит к уменьшению общего сосудистого сопротивления и снижению АД.

Антигипертензивное действие носит дозозависимый характер. В количестве 5-10 мг/сут. он снижает артериальное давление на 10-20% от исходных величин. По данным разных исследований, нормализация физиологического параметра отмечается у 60-90% пациентов.

Снижение АД происходит плавно, благодаря чему у больных не возникает рефлекторного учащения сердцебиения (тахикардии). Максимальное развитие эффекта наблюдается через 6-8 часов. Длительность действия — 24-36 часов.

Антиангинальные (противоишемические) свойства его обусловлены расслаблением коронарных сосудов, уменьшением постнагрузки на сердце и снижением потребности миокарда в кислороде. Коронарный кровоток улучшается как в нормальных, так и в ишемизированных участках миокарда.

У больных с хронической стенокардией он уменьшает частоту приступов, повышает устойчивость к физическим нагрузкам и позволяет снизить количество принимаемых органических нитратов (нитроглицерина и проч.).

Он практически не блокирует кальциевые каналы сердечной мышцы, поэтому не уменьшает силу сердечных сокращений.

Клинически доказана способность его вызывать регрессию атеросклеротических бляшек. Применение лекарства у больных с атеросклерозом позволяет снизить частоту хирургических вмешательств, направленных на восстановление нормального кровотока, а также уменьшить риски развития инфаркта миокарда и инсульта.

При длительном приеме он уменьшает гипертрофию левого желудочка и препятствует структурным изменениям миокарда и коронарных артерий.

Подобно другим блокаторам кальциевых каналов, амлодипин тормозит агрегацию тромбоцитов, что приводит к улучшению реологических свойств крови. Лекарство не оказывает негативного влияния на обменные процессы, поэтому может применяться у больных с сахарным диабетом, подагрой и бронхиальной астмой.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью он снижает риски развития отека легких.

Для медикамента не характерны развитие толерантности и синдром «рикошета».

Метаболизм и выведение

При приеме внутрь он легко и быстро всасывается через оболочки пищеварительного тракта. В кровь попадает от 64 до 90% от принятой дозы. Употребление пищи не влияет на скорость и степень всасывания препарата.

Максимальная концентрация в крови достигается спустя 6-12 часов после приема. В плазме большая часть (90-96%) связывается с белками. Он мало проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры. Наибольшая его концентрация обнаруживается в почках, печени, легких и надпочечниках.

В печени амлодипин биотрансформируется до неактивных метаболитов, которые выводятся через почки и кишечник. Период полувыведения колеблется от 30 до 50 часов, что обуславливает длительное действие лекарства.

Выведение метаболитов может замедляться у пациентов с нарушением функций печени. У больных с почечной недостаточностью фармакокинетика его не изменяется.

Постоянная концентрация в крови создается на 7-8 сутки терапии.

Показания

Препарат рекомендуется:

• с целью длительного лечения артериальной гипертонии (в том числе осложненной сахарным диабетом, почечными заболеваниями, гиперлипидемией),
• для профилактики приступов стенокардии (стабильной или вазоспастической).

Если он не обеспечивает удовлетворительных показателей, разрешается применять его в комбинации с другими антигипертензивными средствами (ингибиторами АПФ, бета-блокаторами, диуретиками).

Противопоказания

Лекарство не назначается при следующих состояниях:

• тяжелая артериальная гипотония,
• стеноз аорты,
• нестабильная стенокардия (за исключением вазоспастической),
• кардиогенный шок,
• инфаркт миокарда (в течение 1 месяца после приступа),
• повышенная чувствительность к компонентам.

Не рекомендуется принимать в возрасте младше 18 лет, так как его эффективность и безопасность в отношении детей не установлены.

Беременность и период лактации

Клинический опыт применения у беременных женщин отсутствует.

В США и Австралии он имеет категорию безопасности С (означает, что риски негативного воздействия на плод не исключены).

При проведении терапии в период лактации от кормления грудью следует отказаться.

Влияние на способность управлять транспортом или заниматься потенциально опасными видами деятельности

За время применения, жалобы о его негативном влиянии на способность управлять транспортом или другими сложными механизмами от пациентов не поступали.

Однако следует отметить, что у некоторых больных, особенно в начале терапии, он может вызывать сонливость и головокружение.

Побочные эффекты

Часто (у 1-10 пациентов из 100) на фоне терапии отмечаются:

• головная боль,
• сонливость,
• отеки ног,
• ощущение жара в области лица.

Иногда (у 1-10 пациентов из 1000) могут наблюдаться:

• слабость,
• бессонница,
• раздражительность,
• тревожность,
• усиление потоотделения,
• одышка,
• увеличение молочных желез (гинекомастия),
• ринит,
• судороги,
• мышечные боли,
• облысение,
• звон в ушах,
• нарушения зрения.

Очень редко и редко (в 1-10 случаях из 10-100 тыс.) возникают:

• гиперплазия десен,
• депрессия,
• мигрень,
• повышение аппетита,
• гастрит,
• желтуха,
• гепатит,
• боли в грудной клетке,
• кашель,
• дерматит,
• нарушения пигментации кожи,
• учащенное мочеиспускание.

Особые указания

В период терапии следует контролировать массу тела и соблюдать гипосолевую диету.

Для предотвращения кровоточивости десен необходимо регулярно наблюдаться у стоматолога.

Коррекция доз амлодипина может потребоваться пациентам с малым весом, невысоким ростом и больным с патологиями печени.

Передозировка

Употребление в дозах, превышающих рекомендуемые, может привести к чрезмерному расширению сосудов и продолжительному снижению артериального давления. Также возможно развитие рефлекторной тахикардии.

Для устранения симптомов рекомендуются промывание желудка, прием энтеросорбентов и введение сосудосуживающих препаратов.

Несмотря на отсутствие синдрома «рикошета», отменять его следует постепенно.

Взаимодействие с другими лекарствами

Он не взаимодействует с нестероидными противовоспалительными препаратами, дигоксином, варфарином, циметидином, циклоспорином, антацидами, гипогликемическими и гиполипидемическими средствами.

Гипотензивный и антиангинальный эффекты его могут усиливаться в комбинации с ингибиторами АПФ, бета-адреноблокаторами, альфа-1- адреноблокаторами, тиазидными диуретиками, органическими нитратами, нейролептиками, изофлураном.

Эритромицин и антиретровирусные средства вызывают повышение концентрации его в плазме.

Одновременный прием с препаратами лития приводит к усилению побочных эффектов со стороны центральной нервной системы (шума в ушах, головокружения, тошноты, тремора).

Хранение

В сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25?С.

Условия отпуска

По рецепту.

Срок годности

2-5 лет (в зависимости от производителя).

Обзор производителей

Во всем мире насчитывается более 100 производителей монопрепаратов амлодипина. Разные заводы выпускают лекарственное средство под торговыми наименованиями «Амлодипин» или под брендовыми наименованиями (например, Норваск, Стамло, Кардиолапин, Коровал и др.).

Продукты разных компаний имеют различные технологии производства и неодинаковый состав вспомогательных компонентов, поэтому могут незначительно отличаться друг от друга по силе клинических эффектов и частоте проявления негативных реакций.

На российском фармацевтическом рынке реализуются препараты следующих компаний:

• ЗАО Скопинский фармацевтический завод (Россия),
• ЗАО Алси Фарма (Россия),
• ООО Озон (Россия),
• ЗАО Зио-Здоровье (Россия),
• ОАО Валента (Россия),
• ЗАО Вертекс (Россия),
• ООО Розфарм (Россия),
• ЗАО Березовский фармацевтический завод (Россия),
• ЗАО Канонфарма Продакшн (Россия),
• ЗАО Биоком (Россия),
• ООО Пранафарм (Россия),
• СООО Лекфарм (Республика Беларусь),
• Марвел Лайф Сайнсез (Индия),
• Хемофарм (Сербия),
• АО Реплекфарм (Македония),
• АО Алкалоид (Македония),
• Сандоз (Словения),
• Фармацевтическое предприятие Тева (Израиль).

Первый медикамент с ним (Норваск) был зарегистрирован в России в 1992 г. Министерством здравоохранения РФ.

Некоторые зарубежные производители:

Торговое название		Производитель	Страны, в которых он зарегистрирован
Норваск		Pfizer, Германия	Россия, Германия, США, Канада, Китай, Япония, Австрия и др. (всего более 70 стран)
Каридолопин		Egis, Венгрия	Россия, Венгрия, Грузия, Польша, Румыния, Словакия, Чешская Республика
Амлотоп		Макиз Фарма, Россия	Россия
Нормодипин		Gedeon Richter, Венгрия	Россия, Венгрия, Чешская Республика, Эстония, Литва, Польша, Словакия
Стамло М		Dr Reddys, Индия	Россия, Румыния
Амлодипин		Eurofarma, АргентинаMedochemie, ЛатвияPharmaSwiss, СербияFarmoz, ПортугалияArrow Poland, ПольшаOdan, КанадаBlaskov, Колумбия и др.	Разные страны

Аналоги

Аналогами являются другие блокаторы кальциевых каналов III поколения:

• лацидипин,
• лерканидипин,
• манидипин.

Эти средства также характеризуются длительным гипотензивным эффектом, минимальным воздействием на сердечную мышцу и отсутствием негативного влияния на обменные процессы.

От амлодипина они отличаются фармакокинетическими характеристиками, спектром побочных эффектов, противопоказаниями и правилами приема.

По состоянию на 2015 г., на российском рынке представлены различные препараты лацидипина и лерканидипина. Выпускается в ряде европейских стран, Японии, Тунисе и Южной Корее.

Сравнительная характеристика:

Международное непатентованное название	Амлодипин	Лацидипин	Лерканидипин
Торговые наименования и производители	Амлодипин (разные производители),Норваск (Pfizer, Германия) и др.	Лаципил (GlaxoSmithKline, Великобритания),Сакур (ЗАО Оболенское ФП, Россия),Лацидипин (разные производители из России, Индии, Израиля и др. стран)	Занидип-Рекордати (Recordati Ireland Ltd, Ирландия),Леркамен (Berlin-Chemie, Германия),Лерканидипина гидрохлорид (Glenmark Generics Ltd, Индия и др.)
Формы выпуска	Таблетки и капсулы по 2,5, 5 и 10 мг	Таблетки по 2 и 4 мг	Таблетки по 10 и 20 мг
Побочные эффекты	Сонливость, отечность ног, головокружение, слабость, «приливы» в области лица, тошнота, кровоточивость десен, кожные аллергические реакции	Головная боль, приливы, отеки, головокружения, тошнота, гиперплазия десен, аллергические реакции, учащенные мочеиспускания	Сонливость, отеки, приливы, боли в грудной клетке, выраженное снижение АД, мышечные боли, головокружения, аллергические реакции (в отличие от амлодипина, все побочные эффекты встречаются редко или очень редко)
Противопоказания	Нестабильная стенокардия, тяжелая гипотония, стеноз аорты, возраст до 18 лет, беременность, лактация, гиперчувствительность	Стеноз аорты, повышенная чувствительность к препарату, возраст до 18 лет. Применение в период беременности и лактации — по усмотрению врача.	Декомпенсированная сердечная недостаточность, нарушения функции почек и печени, нестабильная стенокардия, беременность, кормление грудью, стеноз аорты, детский возраст

 

Препараты от повышенного давления — какие бывают, чем отличаются