Регенерации поврежденного сердца.

Исследователи Пенсильванского Университета определили клетки-предшественники, подобные стволовым, которые образуют исключительно сердечную мышцу

Клетки Hopx+ (зеленый цвет) в ранних эмбрионах, которые способны к делению. Красный цвет – это пролифирирующие клетки; синий цвет – это ядра.

Методы лечения сердечной недостаточности в будущем, скорее всего, будут включать стволовые клетки и ассоциированные факторы роста, которые будут регенерировать сердечную мышцу.

Ученые из Школы медицины Перельмана в Пенсильванском Университете сделали важный шаг к этому будущему, идентифицировав клетки предшественники, подобные стволовым, которые производят только кардиомиоциты.

Мы определили клетки-предшественники, которые направлены на создание сердечной мышцы, и начали определять факторы, которые вызывают рост клеток и формирование кардиомиоцитов», — сказал старший автор Джонатан Эпштейн, доктор медицинских наук, заведующий кафедрой клеточной и эволюционной биологии.

Отчет доктора Эпштейн и его лаборатории будет опубликован на этой неделе в статье в журнале Science.

Эволюция оставила сердце млекопитающих с относительно небольшой способностью к самовосстановлению, в сравнении с кожей, костной и другими тканями, возможно из-за того, что выраженный регенеративный процесс может поставить под угрозу работу сердца.

Тем не менее, ученые пытаются найти способы усиления ограниченного регенеративного потенциала сердца и изучают особенности эмбриональной фазы жизни, во время которой сердце формируется из сердечных предшественников, подобных стволовым.

Основная цель исследования состояла в том, чтобы понять, как сердечные предшественники дают рост разного вида клеток зрелого сердца, которые включают мышечные (кардиомиоциты) и эндотелиальные, выстилающие камеры сердца и клапаны.

В частности, ученые хотели идентифицировать предшественники, которые созрели только до состояния мультипотентных сердечных предшественников.

Кардиомиобласт

В новом исследовании доктор Эпштейн и его коллеги определили сердечный предшественник, названный ими кардиомиобластом, который давал рост исключительно кардиомиоцитам.

Открытие было сделано немного неожиданно, так как исследователи из лаборатории доктора Эпштейна проводили эксперименты на мышиных сердечных предшественниках, отмечая разные клетки при помощи флуоресцентных маяков и наблюдая за тем, как они пролиферировали и созревали.

Ученые обнаружили, что сердечные предшественники, помеченные белком под названием Hopx, всегда формировали кардиомиоциты.

«Мы думали, что Hopx также может отметить мультипотентные предшественники, но были удивлены, узнав, что он отмечает только клетки, которые собирались стать сердечной мышцей. Когда мы сделали это – в лаборатории был волнующий момент», — сказал доктор Эпштейн.

Hopx был известен, как маркер предшественников других тканей, включая кишечник, волосяные фолликулы и легкие. Доктор Эпштейн и его коллеги впервые связали его с развитием сердца в исследовании, опубликованном в 2002 году, отметив, что его удаление приводит к тяжелым порокам сердца у мышей и рыбок зебра.

Для того, чтобы больше узнать о роли Hopx в развитии сердца, со-ведущий автор Раджан Джейн, кардиолог и инструктор в Отделении медицины, сверхэкспрессировал его в эмбриональных сердцах мышей и отметил, что на ранней стадии развития это сверхэкспрессия приводит к увеличению количества кардиомиоцитов.

Он также обнаружил, что Hopx оказывает это влияние, подавляя активность генов сигнального пути Wnt, который помогает поддерживать определенные клетки в мультипотентном, подобным стволовых. И наоборот, в клетках эмбриональных сердец, лишенных Hopx, наблюдались более высокие уровни сигналов Wnt, что привело к гораздо меньшему количеству миоцитов.

Исследователи уже знали, что подавление сигналов Wnt в мультипотентных предшественниках, как правило, побуждает их двигаться к более зрелому типу. В сердце и других тканях, этот процесс связан с активностью другого белка под названием Bmp.

Джейн и его коллеги обнаружили, что Hopx является важным посредником для развития клеток сердца, связываясь с белками Smad для того, чтобы подавить сигналы Wnt.

Будущее применение

Выводы расширяют базовые знания о том, как развиваются сердца млекопитающих. Они могут ускорить исследования в этой области – не только потому что ученые теперь имеют окончательный маркер, – Hopx, — который можно использовать для изолирования предшественников кардиомиобластов, которые специфически образуют клетки сердечной мышцы.

Работа также может ускорить развитие будущих методов лечения заболеваний сердца, которые могут состоять в инъекциях кардиомиобластов в поврежденное сердце.

Начальные усилия по лечению поврежденной сердечной мышцы на животных моделях и у людей, используя мультипотентные сердечные клетки-предшественники или стволовые миоцитов, имели некоторый успех, а также неудачное начало и спорные результаты, в частности – из-за того, что было известно очень мало о развитии кардиомиоцитов.

«Нам действительно необходим специфические для кардиомиоцита клетки-предшественники, а с помощью этого исследования мы может определить и очистить их», — сказал со-ведущий автор Дэцян Ли, доктор философии.

«Понимание того, где происходит определение судьбы кардиомиоцита, какие сигналы участвуют в этом, и как клетка может интегрировать все из них – повысит нашу способность создавать новые методы лечения», — сказал доктор Джейн.

Он отмечает, что эти новые методы лечения могут включать не только методы на основании клеточной терапии, но и имплантацию биоинженерных участков сердечной мышцы.

«Более того, знание о том, как Hopx и другие факторы помогают создавать миоциты в сердце эмбриона может привести к созданию препаратов, которые будут стимулировать сердце взрослого вырабатывать свои собственные новые миоциты», — говорит доктор Эпштейн.

Он отметил, что предыдущие базовые исследования того, как развиваются клетки крови, привели к появлению препаратов, таких как фактор роста красных телец крови EPO и усилитель белых клеток крови GM-CSF.

Следующий шаг ученых из лаборатории доктора Эпштейна в этой линии исследования состоит в том, чтобы посмотреть, могут ли кардиомиобласты и другие факторы, генерирующие клетки сердечной мышцы у эмбриона, сделать это же в зрелом возрасте, после инфаркта миокарда или других повреждений.

«Мы надеемся, что понимание того, как это происходит у плода, поможет обнаружить клетки, которые играют подобную роль в сердце взрослого человека», — сказал доктор Эпштейн.