Сиофор (метформин)

Патентованное название лекарства, в котором действующим веществом является Метформин (Metformin) или диметилбигуанид, относящийся к группе бигуанидов.

Рекомендуем ознакомится с рейтингом таблеток для похудения

Показания к применению

Сахарный диабет II типа, ожирение, трудно поддающееся диетотерапии.

История создания

Природным источником бигуанидов является козлятник лекарственный (козлятник аптечный, галега) – многолетнее травянистое корневищное растение.

Сахароснижающие свойства козлятника были подмечены еще в средневековье. Экстракт этого растения применяли для лечения сахарной болезни – так тогда называли сахарный диабет.

В те далекие времена сахарный диабет выявлялся на поздней стадии, когда уровень глюкозы в крови был столь велик, что она выделялась с мочой.

А «диагностические изыскания» помимо всего прочего включали в себя оценку мочи на вкус. Было установлено, что после приема данного экстракта моча пациентов с сахарным диабетом становилась менее сладкой.

Позднее, в XIX в., из экстракта козлятника было выделено действующее вещество –изоамилен-гуанидин или галегин. В начале ХХ в. были подтверждены сахароснижающие свойства гуанидина, но выявлена его токсичность для печени.

Затем синтезировали вещество-аналог с расположением двух гуанидиновых групп на концах молекулярной цепочки. Так появились бигуаниды. В отличие от натурального гуанидина, эти оказались более эффективными и менее токсичными.

На основе их были синтезированы несколько препаратов, в т.ч. и Синталин. Тогда же, в 1922 г., в научной литературе был впервые описан Метформин. 1921 г. ознаменовался великим научным открытием –получением и синтезом инсулина, и последующим его использованием в клинической практике.

Они менее эффективно снижали уровень глюкозы, да и токсичность Синталина оказалась довольно высокой. То, что бигуаниды и инсулин по-разному влияют на сахарный диабет, не учитывалось.

Необходимостью влечения II типа СД обусловлено второе рождение бигуанидов. Это произошло в 50-х г. ХХ в. Тогда были синтезированы Фенформин и Буформин. Но сразу же были отмечены побочные действия с их стороны: негативное влияние на желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) и лактатацидоз.

Последний термин подразумевает сдвиг кислотно-основного равновесия в кислую сторону (ацидоз) вследствие накопления в крови и в тканях молочной кислоты (лактата).В ряде случаев лактатацидоз приводил к смерти пациентов.

По этой причине они были запрещены к использованию и экспорту Управлением по надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. В настоящее время Фенформин ограниченно применяется в некоторых странах, среди которых Италия, Польша, Бразилия, Китай, и другие.

Но в большинстве стран он запрещен. В отличие от Фенформина, Метформин менее токсичен, хотя и стоит дороже. Он был одобрен и рекомендован для лечения в США и экспорта в другие страны американским Управлением в 1995 г. В настоящее время он в виде многочисленных дженериков (лекарств-аналогов, выпускаемых под другими названиями), применяется во многих странах мира, в т.ч. и в России.

Аналоги

Сиофор в виде таблеток массой 500, 850 и 1000 мг производится немецкой компанией Берлин-Хеми. Эта компания-производитель является подразделением другой компании, Менарини Груп, первоначально созданной во Флоренции, а в настоящее время занимающей лидирующие позиции по производству фармпрепаратов во всем мире. Как и вся продукция Берлин-Хеми, Сиофор отличается высоким качеством и надежной защитой от подделок.

Не менее известный Глюкофаж, производимый компаниями Лифа и Мерк во Франции в виде таблеток. Имеется и Глюкофаж Лонг – препарат удлиненного действия. На российском рынке есть таблетки Метформин-Рихтер и Метформин-Тева, производимые российским филиалом Гедеон Рихтер и израильской Тева.

Примечательно, что в США он первоначально производился под названием Глюкофаг (пожиратеоль глюкозы). Именно под таким названием он производит вышеупомянутые французские производители.Просто, Глюкофаж – это французская транскрипция Глюкофага.

Есть еще немецкая Метфогамма, аргентинский Багомет, а также Ланжерин, синтезируемый словацкой фирмой Зентива.

Российские производители Фармакон, Фармстандарт, Акрихин выпускают его под названием Метформин, Глиформин, Новоформин, Форметин.

Масса таблеток стандартная – 500, 850 и 1000 мг. Традиционно зарубежные, особенно французские и немецкие, производители вызывают большее доверие. Но и стоимость их продукции намного выше, чем российских лекарств. Но качество и репутация, как известно, стоят денег.

Синтез

Его получают путем взаимодействия равных количеств 2-цианогуанидина и диметиламина, которые растворяют в толуоле, а потом охлаждают. Затем к полученному раствору добавляют хлористый водород. Смесь самопроизвольно закипает с образованием осадка – Метформина гидрохлорида или 2N,N-Диметилимиддикарбоимиддиамида. Это вещество с практически непроизносимым названием имеет формулу С₄Н₁₁N₅.

Механизм действия

В основе СД II типа, который является основным показанием к назначению Метформина, лежит относительная инсулиновая недостаточность.

При данном заболевании, в отличие от сахарного диабета I типа, инсулин вырабатывается клетками поджелудочной железы в нормальных, или даже в повышенных количествах. Но его все равно недостаточно для нормальной утилизации глюкозы тканями. Это характерно для ожирения,на фоне которого развивается II тип СД.

При этом типе заболевания формируется инсулинорезистентность – устойчивость тканей к действию инсулина. Ожирение сопровождается увеличением клеток жировой ткани – адипоцитов. Адипоциты синтезируют ряд биологически активных веществ, среди которых – лептин.

Действие лептина на обмен веществ пока изучено недостаточно. Однако установлено, что он угнетает синтез транспортеров глюкозы. Это специфические белки-переносчики, обозначаемые как GLUT. Они соединяются с глюкозой, и в таком виде транспортируют ее из плазмы крови в клетку.

Снижение уровня GLUT приводит к компенсаторному усилению образования инсулина поджелудочной железой. Но даже этого повышенного количества не хватает для обеспечения нормального углеводного обмена. А ведь он еще больше способствует ожирению – он угнетает распад жировой ткани, липолиз.

Так формируется порочный круг: ожирение– инсулинорезистентность– сахарный диабет–повышение секреции инсулина– ожирение. Затем глюкоза, в больших количествах скапливающаяся в плазме, токсически действует на бета-клетки поджелудочной железы. Эти клетки истощаются, и выработка прекращается – абсолютная инсулиновая недостаточность приходит на смену относительной.

Метформин, разрывает этот порочный круг. Под его действием усиливается синтез транспортеров GLUT, что ведет к облегчению переноса глюкозы в клетку. При этом необходимость в больших количествах инсулина отпадает, и его уровень нормализуется. Это приводит к уменьшению количества жировых отложений. В основе данного эффекта лежат и другие механизмы.

Препарат снижает уровень липидов (жировых соединений) в плазме  – холестерина, жиров-триглицеридов, и низкоплотных липопротеинов. Последние ответственны за развитие атеросклероза.

В то же время высокоплотный холестерин– это пластический материал для клеточных структур и сырье для синтеза гормонов и биологически активных веществ. Бигуаниды содержание высокоплотных липопротеинов не снижают.

Кроме того, лекартсов является аноректиком – снижает аппетит, влечение к жирной и углеводной пище. Поэтому он включен в некоторые программы для похудения. В основе анорексигенного действия Метформина – снижение уровня инсулина, который стимулирует аппетит и побуждает к еде.

Кроме того, он препятствует всасыванию углеводов в ЖКТ, и тормозит гликонеогенез – синтез глюкозы из неуглеводных соединений – белков, жиров, аминокислот, пировиноградной кислоты (пирувата) и лактата.

Вместе с тем, их прием в большинстве случаев не влечет за собой резкую гипогликемию (снижение уровня сахара в плазме крови), что характерно для инсулина и некоторых других сахароснижающих препаратов, например, производных сульфанилмочевины.

Кроме того, под их действием активируется белок плазмин, ответственный за фибринолиз – растворение тромбов. Тромбоз коронарных сосудов, снабжающих миокард – главная причина развития инфаркта миокарда. Поэтому прием Метформина и его аналогов снижает риск развития ишемической болезни сердца, стенокардии и инфаркта – частых осложнений сахарного диабета и ожирения.

Фармакодинамика

Рекомендованный прием пищи при употреблении снижает его биодоступность на 40%. Максимальная концентрация в плазме крови достигается спустя 2,5 часа после использования таблеток.

При соблюдении рекомендуемых дозировок постоянная концентрация препарата в плазме крови (примерно 1 мкг/мл) достигается уже спустя 1-2 суток после начала приема, а наиболее полная терапевтическая активность отмечается через 2 недели после регулярного приема в рекомендуемых дозах.

Бигуаниды очень плохо связываются с плазменными белками, и накапливаются в слюнных железах, почках и печени, в эритроцитах. В неизменном виде он выводится почками – около 90% имеющегося количества в течение суток.

Период полувыведения из плазмы составляет 6,2 ч., а из цельной крови – 17,7 ч. Эта разница обусловлена тем, что бигуаниды накапливаются в эритроцитах. У пожилых людей, а также у лиц с почечной патологией период полувыведения может увеличиваться. Соответственно, увеличивается и концентрация в крови. Это повышает риск побочных эффектов.

Противопоказания

Ограничение связано с его способностью увеличивать в крови содержание лактата. Лактат – это одновременно и сырье для синтеза глюкозы, и продукт ее распада. Угнетая гликонеогенез в печени, бигуаниды повышают содержание лактата. Накопление лактата в печени, в плазме крови, в других тканях приводит к ацидозу.

Поэтому любые заболевания печени и почек служат противопоказанием к назначению бигуанидов. Эти препараты не желательны при диабетических комах – главным образом, при кетоацидотической и лактацидемической, при которых увеличение содержания глюкозы в плазме приводит к накоплению кетоновых тел и лактата.

По этой же причине противопоказаны при любых состояниях, сопровождающихся ацидозом: легочно-сердечной недостаточности, тяжелых инфекциях, лихорадке, шоковых состояниях, инфаркте миокарда, алкоголизме. Индивидуальная непереносимость и любые аллергические реакции на бигуаниды – это тоже противопоказания.

Среди возрастных ограничений: дети моложе 15 лет, и пожилые люди старше 65 лет. Тяжелые физические нагрузки приводят к накоплению молочной кислоты в скелетных мышцах. В этих случаях они назначают с осторожностью.

Беременность и лактация

Имеются данные о том, что бигуаниды могут быть полезными при гестационном диабете, который развивается на 2-4 неделе беременности, и обусловлен различными сдвигами гормонального фона и обмена веществ в организме женщины. Негативное действие гестационного диабета на организм плода выражается в увеличении массы (крупный плод), отеках, желтухе, сердечной и дыхательной недостаточности.

Согласно некоторым заключениям лекарство устраняет все эти проявления. Тем не менее, действие бигуанидов на организм женщины и плода изучено недостаточно.

Поэтому при беременности его назначают лишь в крайних случаях, когда имеются четкие данные о том, что опасность осложнений гестационного диабета намного превышает риск побочных эффектов. При лактации они противопоказаны. Если в раннем послеродовом периоде их прием жизненно необходим, грудное вскармливание прекращают.

Побочные эффекты

Со стороны ЖКТ возможны тошнота, рвота,метеоризм, диарея, боли в животе. Данные явления обусловлены накоплением лактата. При снижении дозы и увеличении кратности приема эти побочные эффекты, как правило, проходят. Бигуаниды могут угнетать всасывание в кишечнике витамина В₁₂. Поэтому при длительном приеме возможна пернициозная В₁₂-дефицитная анемия.

Взаимодействие с другими лекарствами

Сахароснижающий эффект бигуанидов усиливается при комбинации:

• Нестероидные противовоспалительные средства;
• Блокаторы кальциевых каналов, применяемые для лечения ИБС и гипертонической болезни;
• Ингибиторы АПФ (ангиотензинпревращающего фермента), также применяемые для лечения гипертонической болезни;
• Антидепрессанты- ингибиторы МАО (моноаминоксидазы);
• Окситетрациклин.

Ослабляют действие:

• Адреналин и норадреналин;
• Глюкокортикоиды;
• Антагонист инсулина глюкагон;
• Тиазидные мочегонные препараты;
• Нейролептики из группы фенотиазинов;
• Эстрогены и гестагены;
• Гормоны щитовидной железы;
• Оральные контрацептивы.

Крайне нежелателен прием йодсодержащих средств, в комбинации с которыми бигуаниды быстро приводят к лактатацидозу и к почечной недостаточности.

По этой причине прекращают принимать до рентгенологического исследования с использованием любых йодсодержащих контрастных средств. Возобновление приема возможно не ранее чем через 2 дня после рентгендиагностики, если достоверно установлено, что функция почек не нарушена.

Хранение

Температура – в пределах 25⁰С. Срок хранения – 3 года. Список Б.