Это парадокс: пациенты с тяжелой сердечной недостаточностью утрачивают массу скелетных мышц, но их сердечная мышца увеличивается для того, чтобы обеспечивать организм адекватной доставкой крови и кислорода.
Давно известно, что белок ангиотензин II играет патологическую роль в этом процессе, но точные механизмы оставались неизвестными.
Сейчас, после семи лет развязывания этой головоломки, биолог, доктор Филипп Дюбуа и кардиолог, доктор Йенс Фиелитц из Центра экспериментальных и клинических исследований, в тесном сотрудничестве с Центром молекулярной медицины Максом Дельбрука в клиническом комплексе Шарите на базе Берлинского университета Гумбольдта, в сотрудничестве с молекулярным биологом, профессором Эриком Н.
Ольсоном (Медицинский центр Техасского Университета, Даллас) высветили процесс и идентифицировали новые терапевтические мишени в журнале Circulation Research.
Застойная сердечная недостаточность является одной из ведущих причин смерти в индустриальных странах. Заболевание имеет различные причины, включая повышенное артериальное давление, ишемическую болезнь сердца, сахарный диабет.
«Благодаря улучшению медицинской помощи, теперь мы можем проводить эффективное лечение пациентов с сердечной недостаточностью и можем улучшить их прогноз, то есть продлить их время жизни.
Однако это также приводит к тому, что есть больше пациентов, имеющих тяжелую сердечную недостаточность.
Они теряют вес, что ухудшает их состояние и угрожает жизни. Это, в основном, вызвано истощением скелетных мышц, также называемым атрофией скелетных мышц, которое приводит к снижению мышечной силы. К сожалению, нам не удается успешно лечить это сопутствующее состояние», — сказал доктор Фиелитц.
Ангиотензин II вызывает мышечную атрофию
Из предыдущих исследований было известно, что активация ренин-ангиотензиновой системы у пациентов с сердечной недостаточностью приводит к атрофии скелетных мышц. Эта сложная система гормонов и ферментов в норме регулирует водно-электролитный баланс организма, а также артериальное давление.
Пациенты с сердечной недостаточностью имеют повышенные уровни в крови одного из компонентов этой системы – ангиотензина II.
Также было известно, что ангиотензин II является причиной мышечной атрофии. Ангиотензин II активирует убиквитин-протеасомную систему – систему организма для деградации белков – при помощи образования мышечного фермента, действующего как переключатель. Как только мышечный фермент MuRF1 активирован, убиквитин-протеасомная система разрушает белки мышц у пациентов, в результате чего мышцы становятся тоньше и слабее.
Если пациенты принимают ингибиторы ангиотензин превращающего фермента (АПФ), истощение скелетных мышц снижается.
Ингибиторы АПФ блокируют образование ангиотензина II и обычно используются в лечении пациентов с сердечной недостаточностью. «Хотя ингибиторы АПФ являются эффективными, они не могут полностью остановить процесс атрофии мышц. Часто, через 5-10 лет, лечение становится неэффективным», — сказал доктор Фиелитц, объясняя проблему.
Обнаружен новый регулятор и сигнальный путь
Кроме того, точный сигнальный путь, по которому ангиотензин II повышает образование MuRF1, был до сих пор не полностью понятен. Но полное понимание является необходимым для поисков новых подходов для улучшения лечения.
Поэтому доктор Фиелитц и его коллеги стремились выяснить, как именно ангиотензин II увеличивает образование MuRF1 в мышечных клетках, и какой сигнальный путь регулирует этот мышечный фермент.
Для этого они провели скрининг экспрессии кДНК в библиотеке к ДНК человеческих скелетных мышц, которая содержит 250 000 индивидуальных плазмид экспрессии кДНК, надеясь обнаружить новые факторы транскрипции, способные регулировать MuRF1 в мышцах.
И они нашли то, что искали – фактор транскрипции EB (TFEB). Он связывается со специальными регуляторами в гене MuRF1 и, таким образом, индуцирует выработку этого мышечного фермента.
Исследователи показали, что TFEB увеличивает экспрессию MuRF1 в мышечных клетках в 70 раз. Таким образом, TFEB является самым сильным активатором экспрессии MuRF1, известным на сегодняшний день, и ключевым составляющим атрофии мышц.
Но есть и другие важные элементы в этом сложном механизме регуляции, которые, в конечном счете, запускаются ангиотензинном II.
Активность такого важного фактора транскрипции, как TFEB, должна контролироваться с помощью хорошо отлаженной сети белков, и была только эта сеть, регулирующая активность TFEB, которую выявили и детально описали исследователи.
Одним из этих регуляторных белков является фермент HDAC5. Он ингибирует активность фактора транскрипции TFEB. В результате этого вырабатывается меньше MuRF1, что, таким образом, уменьшает потерю мышечной массы.
Второй фермент – протеинкиназа D1, — который активируется ангиотензином II, а затем перемещается в ядра клеток, отвечает за выход защитного фермента HDAC5 из ядра клетки и, таким образом, активирует экспрессию TFEB. Это приводит к повышенному образованию MuRF1 и вызывает деградацию мышечного белка.
Протеинкиназа D1, следовательно, является еще одним негодяем в этом процессе, которого исследователи изучили в культурах мышечных клеток и на мышах.
«Имея детальные знания об этом новом сигнальном пути и различных потенциальных мишенях, мы надеемся предотвратить атрофию скелетных мышц у пациентов с тяжелой застойной сердечной недостаточностью», — говорит доктор Фиелитц.
Дорогие друзья. Данный материал не является медицинским советом, за диагнозом и способом лечения, обратитесь к специалисту для консультации.
