Лозартан

Лозартан (Lozartan) – фармацевтический медикамент, применяющийся для снижения артериального давления (АД).

Действующее вещество

Данный препарат с одноименным действующим веществом принадлежит к группе сартанов. Лозартан относится к бифениловым производным тетразола.

Химическая формула: C₂₂H₂₃ClN₆O. Название: 2-Бутил-4-хлор-1-[[2′-(1Н-тетразол-5-ил)[1,1′-бифенил]-4-ил]-метил]-1Н- имидазол-5-метанол.

В данном лекарственном средстве Лозартан представлен калиевой солью.

По физическим свойствам это белый или беловатый кристаллический порошок, хорошо растворимый в воде и в этиловом спирте, и плохо растворимый в органических растворителях.

Механизм действия

Действие Лозартана, как и других сартанов, связано со способностью влиять на РААС – ренин-ангиотензин-альдостероновую систему. Конечным продуктом реакций, происходящих в этой системе, является ангиотензин II. Данное белковое соединение является конечным продуктом сложных биохимических реакций.

В упрощенном виде эти реакции можно представить следующим образом. Печень синтезирует белок ангиотензиноген. Под действие другого белка, ренина, вырабатываемого почками, ангиотензиноген превращается в ангиотензин I, который в физиологическом плане малоактивен.

Далее ангиотензин I при участии ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) активируется в ангиотензин II. Именно через это соединение РААС реализует свое действие на организм млекопитающих и человека. Под влиянием ангиотензина II спазмируются мелкие артерии мышечного типа (артериолы), что приводит к повышению общего периферического сопротивления (ОПС) сосудов и к росту АД.

Поддержание артериального давления на стабильном уровне жизненно необходимо. Но его чрезмерный рост (артериальная гипертензия) – негативный момент, приводящий к развитию гипертонической болезни и сердечной патологии.

Кроме того, РААС активирует симпатическую нервную систему. Эта система посредством медиаторов-катехоламинов, адреналина и норадреналина, спазмирует сосуды, и тем самым усугубляет гипертензию. Ангиотензин II стимулирует синтез альдостерона корой надпочечников и вазопрессина нейрогипофизом (задней долей гипофиза).

Действие этих гормонов направлено на задержку натрия и воды в организме. Этот феномен дополнительно стимулирует рост АД, проявляется задержкой воды и натрия в организме, снижением мочевыделения (диуреза) и увеличением объема циркулирующей крови.

Негативное действие ангиотензина II на сосуды выражается еще и в том, что он стимулирует синтез низкоплотного холестерина (липопротеинов низкой плотности), и тем самым способствует формированию атеросклеротических бляшек на эндотелии (внутренней стенке) сосудов.

Под действием этого вещества в сердечной мышце формируются очаги разрастания фиброзной ткани. В структурном плане данный процесс проявляется утолщением (гипертрофией) миокарда, кардиосклерозом, и, как следствие, аритмиями из-за нарушений в проводящей системе сердца.

Склерозирование почек (нефросклероз) при артериальной гипертензии обусловлено спазмом почечных артерий. Название данного патологического состояния – первично сморщенная почка. Это частый спутник гипертонической болезни. Проявляется почечными нарушениями (нефропатией) и прогрессирующей почечной недостаточностью.

Нефропатия – типичное осложнение сахарного диабета. Проблема в том, что ангиотензин II негативно влияет и на углеводный обмен. Под его действием повышается толерантность жировых клеток к инсулину, что приводит к сахарному диабету II типа. А еще ангиотензин II замедляет выведение солей мочевой кислоты почками, и это может привести к подагре.

Свое действие ангиотензин II оказывает воздействуя на рецепторы, расположенные в соответствующих тканях: в сосудистом эндотелии, в миокарде, в надпочечниках и в почках, в жировой ткани. Рецепторы эти неоднородны. Поэтому выделяют несколько типов ангиотензиновых (АТ) рецепторов.

Негативное влияние реализуется через АТ-1 рецепторы. Стимуляция АТ-2 рецепторов вызывает противоположные эффекты: расширение (вазодилатацию) сосудов и угнетение склеротических процессов в сердце и в почках. Функции других, АТ-3 и АТ-4 рецепторов до конца не изучены.

Лозартан селективно блокирует АТ-1 рецепторы. При этом отмечается вазодилатация, снижение АД, улучшение кровообращения в миокарде, в почках, в головном мозге. Повышается толерантность клеток к инсулину, возрастает эффективность инсулина в снижении сахара крови.

Замедляются внутрисосудистые атеросклеротические процессы. Клинически это проявляется стабилизацией АД, улучшением переносимости физических нагрузок. Частота приступов стенокардии при ишемической болезни сердца снижается. Точно так же снижается риск развития инфаркта миокарда.

АТ-2 рецепторы Лозартан не блокирует, а наоборот, опосредованно стимулирует их. Суть в том, что при расширении почечных артерий почки начинают компенсаторно синтезировать ренин.

В конечном итоге это приводит к увеличению количества ангиотензина II. Не находя точку приложения из-за блокады АТ-1 рецепторов, он начинает усиленно действовать на АТ-2 рецепторы, тем самым вызывая соответствующие эффекты: вазодилатацию и улучшение обменных процессов в тканях.

Лозартан конкурентно связывается с АТ-1 рецепторами. Это значит, что при повышении уровня ангиотензина II он связывается с рецепторами, вытесняя его.

Однако в печени он трансформируется с образованием метаболита ЕХР-3174. По своей активности этот метаболит в десятки раз превосходит исходное вещество, и неконкурентно, т. е., необратимо, связывается с АТ-1 рецепторами. Ценность препарата состоит еще и в том, что ни он, ни его метаболиты не накапливаются в организме. К данному лекарству не развивается привыкание.

История создания

Работы над синтезом Лозартана были начаты еще в 1980 г. Первоначально данный препарат получил кодовое название S-8307. Немногим позже, в 1986 г., была получена конечная версия препарата, который по своей активности в 10000 раз превосходил исходный S-8307. В 1995 г.

Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США Лозартан был официально рекомендован к использованию для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Это был второй из синтезированных сартанов.

Хотя по сути его можно считать первым, т.к. его предшественник, Саралазин, из-за своих побочных эффектов никогда не применялся в клинической практике. Сартаны, селективные антагонисты АТ-2 рецепторов, можно считать самой « молодой» лекарственной группой.

Их эффективность состоит в том, что они блокируют самое последнее, конечное звено РААС. Этим сартаны выгодно отличаются от другой группы – ингибиторов АПФ.

Суть в том, что помимо АПФ в синтезе ангиотензина II участвуют и другие ферментные соединения, на которые не действуют ингибиторы АПФ. А сартаны путем блокады рецепторов предотвращают действие ангиотензина II на ткани вне зависимости от пути его синтеза.

В настоящее время эти препараты включены в большинство лекарственных схем лечения артериальной гипертензии и сердечной патологии. Его активно применяют в США, Зап. Европе, в России и многих постсоветских странах.

Интересные факты

В первые годы применения доходы от продаж Лозартана по всему миру составили 200 млн. долларов. В 2005 аналогичная сумма превысила отметку в 3 млрд. долларов.

Технология синтеза

Технология производства препарата предполагает получение нанокапсул калиевой соли, заключенных в оболочку из ксантановой камеди. Для этого Лозартан калия добавляется в суспензию камеди в бензоле в присутствии ферментативного препарата Е472С. Полученную смесь перемешивают при скорости оборотов 1000/сек. Затем добавляют гексан, фильтруют и сушат.

 

Формы выпуска

Таблетки 50 и 100 мг

Лозартан под непатентованными названиями производят многие зарубежные (Лек, Сандоз, Тева, Рихтер) и отечественные фирмы. Поэтому на фармацевтическом рынке помимо российских можно встретить зарубежные (в основном – польские и венгерские) аналоги.

Среди врачей и пациентов препарат более известен под торговым названием Козаар, производимый Мерк Шарп Доум в Англии. В России и странах СНГ распространен дженерик Лориста, который выпускают российские филиалы компании КРКА.

Среди других дженериков:

• Блоктран – Фармстандарт, Россия;
• Вазотенз – Актавис, Исландия;
• Лозал – Зентива, Словакия;
• Лозарел – Лек, Словения, Лек;
• Презартан – Ипка, Индия.

Все эти лекарства таблетированные. Масса таблеток – 50 и 100 мг. Блоктран может иметь массу 12, 5 мг. Качество дженериков, как российских, так и зарубежных, хорошее.

Но российские препараты стоят дешевле. За рубежом препарат может иметь названия Лозанорм, Лозарбон, Лозиум, Лостад, Сарткасал, и многие другие. Наряду с Лозартаном используются бифениловые производные тетразола, в которых действующим и веществами являются: Кандесартан, Валсартан, Тазосартан, Ибесартан.

Показания

• Артериальная гипертензия;
• Хроническая сердечная недостаточность;
• Диабетическая нефропатия.

Дозировки

Данную информацию, можно получить на консультации у врача.

 

Фармакодинамика

Препарат всасывается в ЖКТ. Системная биодоступность составляет 33%. В печени Лозартан подвергается метаболическим превращениям, в ходе которых образуется активный метаболит ЕХР-3174 и несколько других метаболитов, неактивных. Причем на долю ЕХР-3174 приходится около 14% принятого внутрь Лозартана. Максимальная концентрация формируется спустя 1 час после его приема.

Для активного метаболита этот показатель составляет 3-4 часа. У пациентов, страдающих циррозом печени, концентрации лекарства и его метаболитов могут превышать в несколько раз аналогичные показатели у здоровых лиц. Около 99% Лозартана и ЕХР-3174 связывается с плазменными белками.

Препарат выводится через почки и через кишечник. Причем 6% принятого внутрь препарата выводится через почки в виде активного метаболита, а 4% — в неизменном виде. Период полувыведения Лозартана равен 2 часам, а ЕХР-3174 – 6-9 часам.

Побочные эффекты

• Сердечно-сосудистая система: дозозависимая гипотензия, брадикардия, аритмии, носовые кровотечения, учащение приступов стенокардии;
• ЖКТ: анорексия, сухость во рту, тошнота, рвота, запор, метеоризм, обострение гастрита, гепатита, повышение печеночных ферментов в плазме крови, желтуха;
• ЦНС: общая слабость, нарушения сна, обмороки, мигрень, расстройства памяти, тремор конечностей, периферические нарушения чувствительности по типу парестезий;
• Мочевыделительная система: нарушение функции почек, редко – императивные позывы на мочеиспускание;
• Опорно-двигательный аппарат: артралгии и миалгии;
• Кожа и слизистые: крапивница, зуд, ангионевротический отек, эритема, повышенная потливость, фотосенсибилизация, алопеция;
• Кровь: анемия, эозинофилия, тромбоцитопеническая пурпура, гиперкалиемия;
• Органы чувств: конъюнктивит, зрения, нарушения вкуса, ощущение звона в ушах;
• Репродуктивная система: снижение либидо, импотенция.

Данные побочные эффекты встречаются редко, и многие пациенты переносят Лозартан хорошо.

Противопоказания

• Индивидуальная непереносимость Лозартана;
• Тяжелая печеночная недостаточность;
• Дегидратация;
• Гипотензия;
• Возраст до 18 лет.

С осторожностью назначают при почечной недостаточности, при стенозе почечных артерий, гиперкалиемии, а также при митральном и аортальном стенозе.

Взаимодействие с другими препаратами

• Калийсберегающие диуретики, препараты калия – усугубление гиперкалиемии;
• Рифампицин и Флуконазол – снижают содержание в крови активного метаболита;
• Препараты лития – усиление их токсичности;
• НПВС – ослабление гипотензивного эффекта Лозартана, обратимое ухудшение функции почек;
• Другие гипотензивные средства, нейролептики, трициклические антидепрессанты, Амифостин, Баклофен – усиление гипотензивного эффекта;
• Алескирен (ингибитор ренина) – гипотензия, гиперкалиемия, ухудшение функции почек.

Беременность и лактация

Нет данных о негативном влиянии Лозартана на организм плода. Тем не менее, установлено, что все лекарства, влияющие на РААС, потенциально опасны в плане гибели плода, особенно на поздних сроках беременности – во II-III триместрах. Поэтому во время беременности прием крайне нежелателен. Лактация также является противопоказанием к приему Лозартана. В противном случае грудное вскармливание нужно прекратить.

Хранение

Хранить при температуре не выше 30⁰С. Срок хранения – 2 года. Препарат отпускается по рецепту врача.