Цефтриаксон

Цефтриаксон (Ceftriaxonum) – антибиотик широкого действия из  цефалоспоринов.Полусинтетический цефалоспориновый антибиотик III поколения широкого спектра действия. Бактерицидная активность цефтриаксона обусловлена подавлением синтеза клеточных мембран.

Препарат отличается большой устойчивостью к действию бета-лактамаз (пенициллиназы и цефалоспориназы) грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов.

Действующее вещество

Одноименное действующее вещество Цефтриаксон представляет собой белый или желтоватый кристаллический порошок, растворимый в воде, и слабо растворимый в этиловом алкоголе.

Химическая формула:

C₁₈H₁₈N₈O₇S₃.

Название: [6R-[6альфа,7бета(Z)]]-7-[[(2-Амино-4-тиазолил)(метоксиимино)ацетил]амино]-8-оксо-3-[[(1,2,5,6-тетрагидро-2-метил-5,6-диоксо-1,2,4-триазин-3-ил)тио]метил]-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновая кислота (и в виде динатриевой соли).

Подобно другим цефалоспоринам Цефтриаксон является производным 7-АЦК (7-аминоцефалоспорановой кислоты). 7-АЦК, включенная в молекулу Цефтриаксона, содержит в своей структуре бета-лактамное кольцо, состоящее из трех атомов углерода и одного атома азота.

По этой причине Цефтриаксон, равно как и другие цефалоспорины, относят к бета-лактамным антибиотикам, или к бета-лактамам.

Механизм действия

Наряду с цефалоспоринами бета-лактамы включают в себя другие группы антибиотиков: пенициллины, карбопенемы, и монобактамы.

Именно наличием бета-лактамного кольца в молекулярной структуре в значительной степени обусловлены антимикробные свойства Цефтриаксона.

Все антибиотики оказывают бактерицидное, бактериостатическое или смешанное действие. Бактериостатическое действие проявляется в торможении роста и размножения бактериальных клеток, а бактерицидное – в их уничтожении.

Цефтриаксон обладает бактерицидными свойствами. Бактерицидный эффект препарата проявляется в его разрушении бактериальной стенки. Этот механизм сложен, и до конца не изучен.

Как известно, бактерии относятся к одноклеточным микроорганизмам.

Как и всякая клетка, бактерия не может существовать без оболочки или клеточной мембраны. При ее повреждении бактерия гибнет.

Клеточная стенка наряду с другими органическими соединениями включает в себя муреин, органическое вещество, относящееся к классу полимеров-пептидогликанов. Синтез пептидогликанов осуществляется под действием ферментов-транспептидаз.

Цефтриаксон имеет сродство к транспептидазам, и связывается с ними. По этой причине эти соединения относят к пенициллинсвязывающим белкам. Ведь Пенициллин и Цефтриаксон являются бета-лактамами, и бактерицидный эффект у них сходный.

Инактивация пенициллинсвязывающих белков и последующее нарушение синтеза пептидогликанов проявляется тем, что бактериальная клетка принимает форму шара, а затем разрывается. Пенициллинсвязывающие белки неоднородны по своим свойствам и выполняемым функциям.

Есть среди них такие, которые ответственны за поддержание формы бактерий. Угнетение функции этих белков проявляется тем, что бактериальная клетка теряет свою форму, и это тоже приводит к ее гибели.

Некоторые белки катализируют образование перегородки при делении бактериальной клетки.

Угнетение этих белков проявляется тем, что деления не происходит, и бактерии приобретают вид длинных нитей. Помимо угнетения функции пенициллинсвязывающих белков Цефтриаксон способствует высвобождению аутолизинов.

Эти вещества содержатся в бактериальной клетке и регулируют количество пептидогликанов. Активация аутолизинов Цефтриаксоном приводит к саморазрушению бактериальных клеток.

Со временем у бактерий формируется устойчивость или резистентность к разрушительному действию антибиотиков. Механизмов формирования резистентности несколько.

Некоторые эти механизмы направлены на устранение контакта антибиотика с бактериальными клетками. Другие механизмы изменяют свойства пенициллинсвязывающих белков.

При этом снижается сродство этих белков и молекул Цефтриаксона, вследствие чего затрудняется их соединение. Есть и третий путь инактивации Цефтриаксона – разрушение его бета-лактамазами. Эти ферментные соединения выделяются бактериями в ответ на наличие антибиотиков.

Бета-лактамазы вмещают в себя несколько соединений, инактивирующих бета-лактамные антибактериальные препараты. Цефалоспорины разрушаются пенициллиназой и цефалоспориназой.

Бета-лактамазы продуцируют как грамположительные, так и грамотрицательные бактерии. Причем грамположительные продуцируют их в больших количествах. Однако грамотрицательные микробы в большей степени накапливают бета-лактамазы на поверхности клеточной мембраны.

И потому они в большей степени резистентны к цефалоспоринам. В зависимости от эффективности и устойчивости к пенициллиназе выделяют 5 поколений цефалоспоринов. Цефтриаксон является представителем III поколения этой лекарственной группы.

Данный антибиотик устойчив к действию бета-лактамаз, выделяемых многими грамположительными и грамотрицательными бактериями. Большинство Цефалоспоринов, в т.ч. и Цефтриаксон, практически не всасываются в ЖКТ, и при внутреннем приеме раздражают слизистую оболочку желудка и кишечника.

Поэтому для применения в клинической практике пригодны только инъекционные формы препарата. Цефтриаксон отличается широким антибактериальным спектром действия.

К нему чувствительны многие грамположительные и грамотрицательные бактерии: золотистый стафилококк, пневмококк, псевдомонас, палочки инфлюэнцы и параинфлюэнцы, пиогенный и зеленящий стрептококк, сальмонелла, шигелла, клебсиелла, кишечная палочка, нейссерии менингита и гонореи, энтеробактер, протей, бледная трепонема.

Цефтриаксон эффективен при анаэробных инфекциях, вызванных бактероидами и клостридиями. Вместе с тем, некоторые виды клостридий, стрептококки группы D, энтерококки не чувствительны к действию этого антибиотика.

Цефтриаксон при введении быстро накапливается в необходимых концентрациях сначала в плазме крови, а затем – в тканях и в биологических жидкостях организма (легки, бронхи, мочеполовая система, кости, хрящи).

Препарат плохо проникает через неповрежденный гематоэнцефалический барьер, но при воспалении мозговых оболочек хорошо проникает в спинномозговую жидкость.

Благодаря бактерицидному действию и широкому антибактериальному спектру Цефтриаксон является препаратом выбора при многих тяжело протекающих бронхолегочных, мочеполовых, кишечных инфекциях, в т. ч. при пневмонии, перитоните, сепсисе.

Его зачастую назначают эмпирически в первые дни, когда инфекционный возбудитель не идентифицирован. Еще одна положительная черта препарата: его относительно низкая токсичность.

Она ниже, чем у многих других антибиотиков. Вместе с тем, после применения Цефтриаксона часто развивается дисбактериоз кишечника и связанный с ним дефицит витамина К.

К тому же на данный препарат часто развивается я аллергия. При непереносимости других бета-лактамов, в частности, пенициллинов, аллергия может носить перекрестный характер.

История создания

Цефалоспорины были получены в Италии в 40-х годах прошлого века. В качестве натурального сырья служил выделенный из прибрежных сточных вод плесневой гриб цефалоспориум акремониум (отсюда и название антибактериальной группы).

В последующем были синтезированы множество полусинтетических антибиотиков-цефалоспоринов. Цефтриаксон как представитель III поколения был получен в 1982 году.

Препарат выпускали и продолжают выпускать многие фармацевтические компании в России и за рубежом. На протяжении последних десятков лет его успешно применяют в медицинской практике для лечения тяжелых бактериальных инфекций.

Технология синтеза

Цефтриаксон получают полусинтетическим путем. В ходе последовательных реакций к молекуле 7-АЦК, являющейся основой препарата, присоединяют органические радикалы.

Формы выпуска

Порошок для приготовления инъекционного раствора 250, 500, 1000 и 2000 мг в бесцветного стекла флаконах по 10 мл.

Наиболее распространен в аптечной сети Цефтриаксон, производимый различными российскими фармацевтическими компаниями, во флаконах по 1000 мг (1 г) инъекционного порошка.

Среди зарубежных патентованных препаратов своим качеством выделяется Роцефин, производимый швейцарской компанией Хоффман-Ля Рош. Встречаются и другие зарубежные и отечественные препараты-синонимы с действующим веществом Цефтриаксон:

• Лендацин – Лек, Словения, Сандоз, Австрия;
• Азаран – Хемофарм, Сербия;
• Медаксон – Медокеми, Кипр;
• Офрамакс – Ранбакси, Индия;
• Цефатрин – Джепак, Индия;
• Цефограм – Орхид, Индия;
• Роцеферин – Брынцалов, Россия;
• Цефсон – Мустафа. Турция;
• Цефтриабол – АБОЛ, Россия;
• Бетаспорина – Атрал, Португалия;
• Тороцеф – Торрент, Индия.

Все препараты представлены флаконами с 1 г инъекционным порошка. Некоторые производители наряду с 1 г производят 250, 500 мг и 2 г. Как правило, зарубежные препараты стоят дороже, чем отечественные. И причина не только в качестве.

Многие фармацевтические компании за рубежом предоставляют флаконы в комплекте с ампулами, содержащими необходимое количество растворителя (1% раствор Лидокаина). Разумеется, это не может не отразиться на стоимости лекарственной формы.

Помимо Цефтриаксона III поколение цефалоспоринов включает в себя Цефоперазон, Цефотаксим, Цефиксим, Цефодизим. Сейчас используют препараты IV-V поколений: Цефепим, Цефпиром, Цефтозолан, Цефтобипрол.

Нетрудно заметить, что большинство антибиотиков-цефалорспоринов (но не все) начинаются с буквенного сочетания цеф. Представители последних поколений отличаются более мощным бактерицидным действием, большей широтой антибактериального спектра, и большей устойчивостью к лактамазам. Тем не менее, Цефтриаксон и сейчас продолжают применять в клинической практике.

Показания

• Инфекционные поражения кожи, раневая инфекция;
• Инфекционные заболевания органов дыхания (бронхиты, пневмонии, плевриты);
• Инфекция ЛОР органов (риниты, синуситы, отиты);
• Инфекция органов брюшной полости (перитониты, эмпиема желчного пузыря);
• Кишечные инфекции – сальмонеллез, дизентерия, брюшной тиф;
• Боррелиоз (болезнь Лайма);
• Бактериальный менингит;
• Сепсис;
• Эндокардит;
• Активизация условно-патогенной бактериальной флоры при иммунодефицитных состояниях;
• Инфекционные поражения опорно-двигательного аппарата (остеомиелиты, гнойные артриты);
• Инфекция почек (мочекаменная болезнь, пиелонефрит);
• Мочеполовая инфекция, в т.ч. и ЗППП (заболевания, передающиеся половым путем) – гонорея, сифилис, мягкий шанкр.

 

Дозировки

Препарат вводится внутримышечно и внутривенно.

Стандартная дозировка для взрослых – 1 г 2 раза в сутки (через 12 часов).

При тяжелых состояниях суточная доза может быть увеличена, но не более 4 г.

Препарат используют и в педиатрической практике.

У детей старше 12 лет и массой тела более 50 кг дозировки такие же, как и у взрослых. Новорожденным детям до 12 недель препарат назначают однократно из расчета 20-50 мг/кг массы тела. Грудным детям и детям до 12 лет Цефтриаксон назначается из расчета 20-80 мг/кг массы тела.

При тяжело протекающем инфекционном процессе, сопровождающемся лихорадкой, микробной интоксикацией, воспалительными и деструктивными изменениями внутренних органов, предпочтительно вводить Цефтриаксон внутривенно струйно и внутривенно капельно.

Для внутривенного введения содержимое флакона 250 и 500 мг разводят в 5мл растворителя, а 1 г – в 10 мл растворителя. В качестве растворителя пригоден физ. раствор или вода для инъекций. Цефтриаксон вводят внутривенно медленно.

Для внутривенного капельного введения взрослым и детям препарат разводят в 100 мл физ. раствора. Продолжительность внутривенного капельного введения должна быть не менее 30 минут.

Для внутримышечного введения 250 и 500 мг Цефтриаксона разводят в 2 мл, а 1 г – в 3, 5 мл растворителя. Внутримышечные инъекции Цефтриаксона болезненны.

Поэтому в качестве растворителя наиболее оптимальным является 1% раствор местного анестетика Лидокаина, который встречается крайне редко.

Чаще всего можно встретить 2% раствор. Для приготовления 1% раствора 2% Лидокаин разводят в физ. растворе или в воде для инъекций в соотношении 1:1.

При внутримышечном введении необходимо следить, чтобы Лидокаин, присутствующий в качестве растворителя, случайно не попал в кровеносный сосуд. Для этого перед введением препарата следует оттягивать на себя поршень шприца.

При этом в растворе не должно быть крови. Попадание Лидокаина в кровеносное русло чревато коллапсом – резким падением артериального давления. По этой же причине Цефтриаксон для внутривенного введения Лидокаином не разводят.

На Цефтриаксон, как и на Лидокаин, часто возникают аллергические реакции. Поэтому перед первой инъекцией препарата рекомендуют проводить внутрикожные пробы.

Проводить пробы, равно как и их оценивать, можно только медперсоналу в лечебном учреждении. Цефтриаксон используется как в качестве монотерапии, так и в сочетании с другими антибиотиками. Второй вариант более предпочтителен, т.к. усиливается антибактериальное действие и расширяется спектр.

Следует учитывать, что при гнойных процессах введение одного лишь Цефтриаксона, как и другого антибиотика, будет неэффективным.

Антибактериальная терапия должна проводиться только в сочетании с санацией гнойного очага (вскрытие, дренирование, местное промывание антисептиками, наложение асептических повязок).

Продолжительность лечения Цефтриаксоном определяется индивидуально, но должна составлять не менее 1 недели. В любом случае, после улучшения общего состояния и нормализации температуры препарат необходимо вводить еще в течение 3 дней.

Фармакодинамика

После внутримышечного введения препарат быстро попадает в системный кровоток. Оттуда поступает в тканевые структуры и в биологические жидкости организма.

Максимальная концентрация в плазме крови при внутримышечном введении формируется через 2-3 часа, при внутривенном – сразу же.

Равновесная концентрация формируется на 4 сутки непрерывного использования Цефтриаксона в рекомендуемой дозировке. Обратимое связывание с плазменными белками – 83-95%. Биодоступность – 100%.

Препарат в виде неактивного метаболита выводится с желчью через кишечник (60-50%), и в неизменном виде – через почки с мочой (50-40%). Период полувыведения – 6-9 часов. У новорожденных и пожилых, а также у лиц с нарушением функции печени и почек выведение Цефтриаксона может замедляться.

Побочные эффекты

• ЦНС: головокружение, головная боль;
• ЖКТ: стоматит, глоссит, боль в животе, метеоризм, диарея, дисбактериоз, энтероколит, извращения вкуса, повышение уровня печеночных ферментов, желтуха;
• Сердечно-сосудистая система: флебит в месте внутривенных инъекций;
• Мочевыделительная система: снижение объема выделяемой мочи (олигурия), глюкоза и эритроциты в моче (глюкозурия, гематурия), повышение в моче содержания мочевины и креатинина;
• Кровь: анемия, лейкопения, лейкоцитоз, тромбоцитопения, тромбоцитоз, носовые кровотечения;
• Дыхательная система: аллергический бронхоспазм;
• Кожа и подкожная клетчатка: аллергическая сыпь, зуд, эритема, отеки, постинъекционный абсцесс;
• Общие: анафилактический шок, озноб, лихорадка, грибковая суперинфекция.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к Цефтриаксону и другим цефалоспоринам. Препарат с осторожностью назначают пожилым пациентам, лицам, страдающим энтероколитом и неспецифическим язвенным колитом, нарушениями функции печени и почек, а также недоношенным новорожденным, или с повышением уровня билирубина при рождении.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

• Антибиотки-аминогликозиды – взаимное усиление антибактериального действия;
• Петлевые диуретики и нефротоксичные препараты – усиление нефротоксичности;
• Нестероидные противовоспалительные средства и дезагреганты – опасность кровотечений;
• Этиловый спирт – резкое ослабление антибактериального действия Цефтриаксона.

Беременность и лактация

Препарат проникает через плацентарный барьер. Его безопасность для эмбриона не подтверждена. Поэтому Цефтриаксон при беременности назначают лишь во II-III триместре по строгим показаниям.

От его использования в I триместре, когда происходит закладка органов и систем у плода, следует воздержаться. Цефтриаксон проникает в грудное молоко. Поэтому при его назначении грудное вскармливание прерывают.

Хранение

Препарат хранить при температуре не выше 25⁰С. Срок годности – 2 года. Приготовленный раствор при комнатной температуре пригоден к употреблению в течение 6 часов, а при хранении в холодильнике – в течение 1 суток. Оптимальным будет использование раствора тотчас после его приготовления. Препарат отпускается по рецепту врача.