Лизиноприл

Лизиноприл (Lisinopril) – ингибитор АПФ (ангиотензинпревращающего фермента). Одноименное действующее вещество Лизиноприл представляет собой белый или беловатый кристаллический порошок. Не имеет запаха, хорошо растворяется в воде, плохо растворяется в метиловом спирте, и практически не растворяется этиловом спирте.

 

Химическая формула: C₂₁H₃₁N₃O₅.

Название: (S)-1-[N2-(1-Карбокси-3-фенилпропил)-L-лизил]-L-пролин.

Механизм действия

Угнетение или ингибирование АПФ приводит к нарушению синтеза ангиотензина II и к снижению артериального давления (АД) или к гипотензии.

И ангиотензин II, и АПФ, являются компонентами сложной ренин-агиотензин-альдостероновой системы (РААС). Основная физиологическая роль РААС заключается в поддержании АД на должном уровне с помощью различных биологически активных веществ (БАВ).

Одно из таких БАВ, ангиотензиноген, синтезируется печенью. Далее ангиотензиноген трансформируется в ангиотензин I. Происходит это под влиянием ренина – белкового фермента, который вырабатывается почками. Физиологически слабый ангиотензин I активируется и превращается в ангиотензин II, который повышает АД.

На величину АД влияет большое количество БАВ, синтезируемых в организме человека. Но именно ангиотензин II наряду адреналином, вырабатываемым мозговым веществом надпочечников, играет наиболее заметную роль в повышении АД.

Активность РААС сдерживается другими физиологическими механизмами, которые препятствуют развитию т.н. артериальной гипертензии – патологического состояния, характеризующегося чрезмерным повышением АД.

Одним из таких механизмов является калликреин-кининовая система. В эту систему входит брадикинин, стимулирующий выработку некоторых разновидностей простагландинов и оксида азота (эндотелиального релаксирующего фактора). Простагландины и оксид азота оказывают прямое расслабляющее действие на сосудистые стенки.

При угнетении калликреин-кининовой системы и патологической активности РААС формируется артериальная гипертензия. Причем II повышает АД двояко – путем спазма сосудов и выработки альдостерона.

Он оказывает прямое спазмирующее действие на стенку мелких артерий (артериол). Под его влиянием гладкомышечные волокна артериол сокращаются, их просвет суживается. Растет общее периферическое сопротивление (ОПС), в результате чего автоматически повышается АД.

Кроме того, под влиянием ангиотензина II стимулируется выработка АДГ (антидиуретического гормона) в задней доле гипофиза и альдостерона в корковом веществе надпочечников.

Эффект АДГ и альдостерона направлено на снижение мочеотделения (диуреза). Альдостерон способствует задержке натрия и воды в организме. Вместо натрия выводится калий, жизненно необходимый для различных физиологических процессов – регуляции кислотно-основного состояния, проведения импульсов по нервным волокнам, обеспечения правильного ритма сердечных сокращений.

Снижение диуреза и задержка воды в организме приводит к увеличению объема циркулирующей крови (ОЦК). Это дополнительный фактор гипертензии. Ведь чем больше крови протекает по сосудам, тем сильнее давление на сосудистую стенку.

Гипертензия не сразу, но со временем приводит к негативным структурным изменениям во внутренних органах. Из-за повышения ОПС возрастает нагрузка на сердце, ведь ему становится тяжелее проталкивать кровь по сосудам. Чтобы сердце выполняло свою работу, миокард утолщается (гипертрофируется).

Однако при дальнейшем увеличении нагрузки даже гипертрофированный миокард не справляется с работой, и формируется сердечная недостаточность.

Расширяется (дилатируется) левый желудочек, мышца подвергается склеротическим изменениям. Спазм почечных артерий под действием II приводит к нарушению почечного кровотока и к склеротическим изменениям в почках. Все эти патологические структурны изменения в органах обозначаются термином «ремоделирование».

Однако изменения гемодинамики (кровообращения) – это не единственная причина ремоделирования. Суть в том, что РААС функционирует не только в плазме крови, но и в тканях органов. И если плазменные компоненты РААС в большей степени ответственны за гипертензию, то тканевые – за ремоделирование.

Воздействие ангиотензина II на тканевые структуры приводит к клеточной пролиферации – патологическому делению и росту клеток. Пролиферация проявляется гипертрофией миокарда, утолщением мышечной оболочки сосудов и сужением сосудистого просвета, склерозированием почек.

Кроме того, повреждение эндотелия (внутренней сосудистой стенки) под действием ангиотензина II сопровождается образованием внутрисосудистых бляшек и тромбов. Ремоделирование сердца на фоне сердечной недостаточности зачастую приводит к инфаркту миокарда, а патологически изменения мозговых сосудов – к мозговым инсультам.

Лизиноприл блокирует АПФ путем связывания с активными центрами молекулы этого вещества. Блокированный АПФ уже не может взаимодействовать с ангиотензином I, и ангиотензин II не образуется. Вместо спазма артериол, происходит их дилатация, что приводит к снижению ОПС и к гипотензии. При этом уменьшается нагрузка на миокард, работа сердца улучшается, повышается сердечный выброс.

Примечательно, что он имеет некоторые преимущества перед другими ингибиторами АПФ, в частности, перед Каптоприлом.

Основное преимущество заключается в том, что Лизиноприл – препарат пролонгированного (удлиненного) действия. Если АД можно снизить за относительно короткий срок, то устранение негативных изменений внутренних органов потребует довольно много времени.

Необходимо средство, которое будет работать долго. Именно таким средством является медикамент. В его молекуле сульфгидрильная группа, которая быстро окисляется и разрушается, заменена карбоксильной, более стойкой.

Он блокирует не только АПФ, но и некоторые другие БАВ, ответственные за возникновение гипертензии (аргинин-вазопрессин, эндотелин-1). Активность брадикинина, простагландинов и эндотелиального релаксирующего фактора под действием Лизиноприла наоборот, повышается.

В итоге падает нагрузка на миокард. Пролонгированное влияние при длительном его применении приводит к органопротекторному или органосохраняющему эффекту и угнетению процессов ремоделирования. В сердце устраняется гипертрофия миокарда и дилатация левого желудочка, в сосудах – гипертрофия гладких мышц и формирование атеросклеротических бляшек и тромбов, в почках – развитие нефросклероза.

Благодаря улучшению почечного кровотока и снижению активности альдостерона увеличивается объем выделенной мочи и выведение натрия. Калий наоборот, сохраняется.

Кроме того, он повышает чувствительность тканей к инсулину, улучшает усваивание глюкозы, и уменьшает содержание низкоплотного холестерина в крови. Это особенно важно для лиц, у которых атеросклероз, сердечная недостаточность и гипертоническая болезнь сочетаются с сахарным диабетом.

Он предотвращает повреждающее действие никотина на сосудистый эндотелий у курильщиков. Мозговой кровоток под влиянием лекарства улучшается. Есть данные, свидетельствующие о том, что Лизиноприл при длительном приеме снижает вероятность появления старческого слабоумия – болезни Альцгеймера.

Положительные сдвиги в обмене веществ и в работе сердечно-сосудистой системы, обусловленные действием медикамента, сопровождаются повышением работоспособности и улучшением общего самочувствия.

Риск развития инфаркта миокарда и мозгового инсульта падает, а средняя продолжительность жизни наоборот, увеличивается. Дополнительное преимущество Лизинорила заключается в том, то он в отличие от многих других ингибиторов АПФ не метаболизируется в печени, а действует в неизменном виде.

Поэтому печень не испытывает дополнительную нагрузку по расщеплению, что может быть важно для пациентов с сопутствующей патологией печени.

Частота побочных эффектов в виде сухого кашля, кожных проявлений и изменения вкуса у Лизиноприла тоже меньше, чем у других аналогичных лекарств. Считают, что это связано с отсутствием сульфгидрильной группы в молекуле.

Однако Лизиноприл не в полной мере препятствует синтезу ангиотензина II. Помимо АПФ есть еще дополнительные пути активации с участием химаз и некоторых других ферментов. Лизиноприл не влияет на эти дополнительные пути. Но это недостаток не самого препарата, а всей лекарственной группы.

История создания

Он является представителем II поколения ингибиторов АПФ. Данный медикамент под оригинальным названием Диротон начала производить венгерская фармацевтическая компания Гедеон Рихтер в 90-х г. прошлого века.

Лизиноприл – достойная замена Каптоприлу, полученному еще в 1975 г. Несмотря на то, что недавно появилось III поколение ингибиторов АПФ, Лизиноприл под разными названиями широко применяется в клинической практике в России и за рубежом.

Технология синтеза

Исходным веществом для получения Лизиноприла является L-лизин, в котором N₂ аминогруппа замещается другими органическими соединениями. В производстве таблетированных форм наряду с основным веществом Лизиноприлом используются вспомогательные: крахмал кукурузный, лактозы моногидрат, тальк, метилена хлорид, магния стеарат, повидон, а также азорубин в качестве красителя.

Формы выпуска

Таблетки 2,5 мг, 5 мг, 10 мг, 20 мг.

Лизиноприл под одноименным названием действующего вещества производят многие российские фармацевтические компании.

Кроме Лизиноприла и Диротона от Гедеон Рихтер используются и другие лекарства с точно таким же действующим веществом:

• Лизинотон – Актавис, Исландия.
• Лизорил – Ипка, Индия.
• Диропресс – Салютас, Германия.
• Лизигамма – Контракт, Германия.
• Листрил – Торрент, Индия.
• Румед – Белупо, Хорватия.
• Литэн – Боснелек, Босния.
• Даприл – Медокеми, Кипр.

Все они представлены таблетками с такой же массой, как и у Лизиноприла.

Показания

• Артериальная гипертензия (первичная или почечная);
• Хроническая сердечная недостаточность;
• Острый инфаркт миокарда (в первые сутки при стабильных показателях кровообращения);
• Диабетическая ангиопатия.

Дозировки

Таблетки принимаются однократно в суточной дозе вне зависимости от еды. Рекомендуется принимать таблетки в одно то же время суток.

При первичной гипертензии прием начинают с 10 мг, затем переходят к 20 мг. Максимальная суточная доза Лизиноприла – 40 мг. Гипотензивный эффект развивается спустя 2-4 недели. Если принимаются мочегонные средства, их отменяют за 2-3 дня до предполагаемого приема.

При невозможности отмены прием медикамента начинают с суточной дозы 5 мг. При почечной гипертензии Лизиноприл начинают принимать в меньшей суточной дозе – 2,5-5 мг.

При этом проводится регулярный контроль таких показателей как АД, клиренс креатинина, концентрация калия в крови. Дальнейшее повышение дозы зависит от степени выраженности гипотензивного эффекта.

При остром инфаркте миокарда его принимают в дозе 5 мг в первые сутки, 5 мг во вторые сутки. На третьи сутки принимают 10 мг, и далее переходят на поддерживающую дозу 10 мг. Длительность курса лечения у таких пациентов должна быть не менее 6 недель.

Для лечения диабетической ангиопатии его принимают в суточной дозе 10 мг. При необходимости она может быть повышена до 20 мг. Его принимают до тех пор, пока диастолическое АД, измеряемое в положении сидя, не опустится до 75 мм. рт. ст. у пациентов с инсулинзависимым сахарным диабетом, и до 90 мм. рт. ст. у пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом.

Фармакодинамика

Он всасывается в кишечнике в количестве 6-60% (в среднем – 25%) от принятого внутрь. Биодоступность – 25%. С плазменными белками связывается плохо. В печени не метаболизируется. Выводится почками в неизменном виде. Период полувыведения при многократном приеме – 12 часов.

Побочные эффекты

• Сердечно-сосудистая система: выраженное снижение АД, учащение или урежение сердечных сокращений, замедление предсердно-желудочковой проводимости, проявления сердечной недостаточности, развитие инфаркта миокарда.
• ЖКТ: боль в животе, тошнота, рвота, ощущение сухости во рту, изменения вкуса, застой желчи, гепатит, желтуха, повышение в крови уровня печеночных трансаминаз.
• ЦНС: спутанность сознания, астения, сонливость, ослаблениеконцентрации внимания, изменчивость настроения, парестезии, судорожные подергивания мышц конечностей и мимических мышц.
• Мочеполовая система: нарушение функции почек, уремия, снижение или полное отсутствие мочеотделения (олигоанурия), у мужчин – эректильная дисфункция.
• Органы дыхания: нарушение дыхания, сухой кашель, бронхоспазм.
• Кожа: повышенное потоотделение, выпадение волос, фотосенсибилизация.
• Иммунная система: аллергические реакции, сопровождающиеся кожным зудом, крапивницей, ангионевротическим отеком.
• Кровь: ускоренная СОЭ, эозинофилия, изменение электролитного состава, повышение уровня мочевины, триглицеридов, холестерина, понижение толерантности к глюкозе.
• Опорно-двигательный аппарат: боль в мышцах и в суставах, артрит, обострение имеющейся подагры.

Противопоказания

Абсолютные:

• Индивидуальная непереносимость Лизиноприла;
• Наследственно обусловленная непереносимость лактозы, дефицит лактазы;
• Ангионевротический отек после приема других ингибиторов АПФ;
• Возраст до 18 лет.

Относительные:

• Гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия;
• Двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки;
• Артериальная гипотензия;
• Первичный гиперальдостеронизм;
• Тяжелая почечная недостаточность;
• Нарушение костномозгового кроветворения;
• Обезвоживание при многократной рвоте и диарее;
• Декомпенсированная сердечная недостаточность;
• Нарушения мозгового кровообращения;
• Сахарный диабет;
• Диффузные заболевания соединительной ткани.

Взаимодействие с другими препаратами

• Калийсберегающие диуретики, медикаменты калия – гиперкалиемия.
• Гипотензивные средства (бета-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов, диуретики) – усиление гипотензивного эффекта.
• Трициклические антидепрессанты, барбитураты, вазодилататоры, производные фенотиазина, спирт этиловый – усиление гипотензивного эффекта.
• Адреностимуляторы, эстрогены, нестероидные противовоспалительные средства – снижение эффективности Лизиноприла.
• Лекарства лития – опасность литиевой интоксикации.
• Колестирамин и антациды – замедление всасывания Лизиноприла в кишечнике.
• Антиподагрические препараты, адреналин, норадреналин – уменьшение эффективности этих препаратов.
• Салицилаты – усиление токсического воздействия на ЦНС.
• Сахароснижающие таблетки – снижение их эффективности.
• Хинидин – замедление выведения этого препарата.
• Периферические миорелаксанты – усиление их действия.
• Сердечные гликозиды – усиление токсических побочных эффектов этих препаратов.
• Метилдопа – опасность гемолиза.
• Пероральные контрацептивы – угнетение их действия.
• Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина – гипонатриемия.
• Цитостатики, Аллопуринол, Прокаинамид – лейкопения.
• Препараты золота – покраснение лица, тошнота, рвота, гипотензия.

Беременность и лактация

Прием Лизиноприла во время беременности противопоказан, особенно во II-III триместре. Токсическое воздействие его на плод может проявляться гипотензией, почечной недостаточностью, нарушением роста костей черепа, внутриутробной гибелью плода.

Нет данных, исключающих проникновение медикамента в грудное молоко. Поэтому прием его при грудном вскармливании противопоказан.

Хранение

Хранить при температуре не выше 30⁰С. Срок хранения – 3 года. Он отпускается только по рецепту врача.