Трентал

Трентал (Trental) – лекарственное средство для улучшения реологических свойств (текучести) крови.

Немного истории

В предыдущие десятилетия основными лекарствами для лечения ангиопатий центральных и периферических сосудов были миотропные спазмолитики. Но эти препараты устраняли лишь спазм, и практически не влияли на реологические свойства крови.

Все изменилось после того как в 1972 г сотрудники немецкой фармацевтической компании Хегст синтезировали Пентоксифиллин, который получил оригинальное название Трентал. Препарат сразу же стали применять в клинической практике.

В СССР Трентал используется с 1977 г. Некоторые зарубежные ученые ставят под сомнение эффективность Трентала. Тем не менее, препарат назначают до сих пор, и он отлично зарекомендовал себя в лечении сосудистых расстройств.

Интересные факты

Под действием цАМФ повышается подвижность сперматозоидов. Поэтому Пентоксифиллин добавляют в культуры сперматозоидов во время проведения некоторых видов вспомогательных репродуктивных технологий.

Действующее вещество

Действующим веществом в препарате Трентал является Пентоксифиллин (Pentoxyphyllinum). Это производное метилксантина представляет собой белый кристаллический порошок, растворимый в воде.

Химическая формула: C₁₃H₁₈N₄O₃.

Название: 3,7-Дигидро-3,7-диметил-1-(5-оксогексил)-1H-пурин-2,6-дион.

Механизм действия

 

Фармакологическое действие Пентоксифиллина, как и других ксантинов, основано на его способности блокировать фосфодиэстеразу (ФДЭ), и тем самым изменять содержание внутриклеточного кальция. Ионы кальция играют ключевую роль в сокращении гладкой и скелетной мускулатуры.

Под действием кальция происходит взаимодействие белков актина и миозина, обеспечивающих сокращение мышечных волокон. Сокращение гладкой мускулатуры кровеносных сосудов приводит к сосудистому спазму. При этом просвет кровеносного сосуда сужается.

Примечательно, что ведущая роль в формировании артериального давления (АД) и в снабжении тканей кислородом принадлежит мелким артериальным сосудам и капиллярам, т.н. микрососудам.

Крупные артерии – это всего лишь транспортные магистрали. Микрососуды включают в себя мелкие артерии и вены (артериолы и венулы), и мельчайшие капилляры. По этим микрососудам осуществляется микроциркуляция крови. Чтобы поддерживать микроциркуляцию на должном уровне, между микрососудами имеется большое количество обходных сосудов или коллатералей.

Непосредственное влияние на содержание внутриклеточного кальция оказывает цАМФ (циклический аденозинмонофосфат), который образуется из АТФ (аденозинтрифосфорной кислоты) под действием фермента аденилатциклазы. Под действием цАМФ содержание внутриклеточного кальция уменьшается, что ведет к расслаблению гладкой оболочки микрососудов.

ФДЭ – это фермент (точнее – группа ферментов), которые разрушают цАМФ, и тем самым стимулируют сосудистый спазм.

Пентоксифиллин блокирует ФДЭ. Автоматически это приводит к накоплению внутриклеточного цАМФ, уменьшению количества внутриклеточного кальция и расслаблению сосудистой мышечной оболочки. Увеличение сосудистого просвета сопровождается улучшением притока крови и доставки кислорода к органам и тканям.

Расслабление микрососудов приводит к снижению общего периферического сопротивления (ОПС) сосудов, что влечет за собой гипотензию, уменьшение АД. Гипотензия сопровождается увеличением сократительной способности миокарда. Сердце в единицу времени перекачивает больший объем крови по расширенным сосудам, и это тоже способствует увеличению кровоснабжения (перфузии) тканей.

Пентоксифиллин действует практически на все микрососуды, расположенные в различных анатомических зонах. Устранение спазма коронарных (сердечных) сосудов улучшает кровоснабжение миокарда, снижает частоту приступов загрудинных болей при стенокардии и предотвращает развитие инфаркта миокарда.

То же самое в мозговых сосудах сопровождается улучшением мыслительных функций, устранением энцефалопатий (мозговых расстройств при различных заболеваниях), и уменьшением риска мозговых инсультов. А расширение легочных сосудов приводит к улучшению перфузии легочной ткани и к улучшению насыщения крови кислородом.

 

 

Однако сосудистый спазм – это не основная и далеко не единственная причина нарушения микроциркуляции крови. В основе микроциркуляторных расстройств лежит внутрисосудистый тромбоз в сочетании с патологическими изменениями сосудистой стенки.

Причем эти два фактора взаимосвязаны. В норме при неповрежденном эндотелии (внутренней сосудистой оболочке) кровь вместе с находящимися в ней форменными элементами свободно протекает по сосудистому руслу.

Тромбы не возникают, и все слои крови движутся с одинаковой скоростью (ламинарное течение). Воспалительный процесс, образование атеросклеротических бляшек изменяет свойства эндотелия.

К нему прикрепляются тромбоциты (адгезия). При этом активируются плазменные факторы свертывания крови, тромбоциты склеиваются между собой (агрегация). Образуется тромб, который укрепляется нитями фибрина.

В нем фиксируются эритроциты, придающие тромбу красный цвет. Из-за формирования тромбов и атеросклеротических бляшек ламинарное течение крови сменяется завихренным, турбулентным.

Вязкость крови повышается. Снижается доставка крови и кислорода к тканям и органам (ишемия). При полном прекращении перфузии органы и ткани подвергаются некротическим изменениям. Именно такой механизм, включающий в себя спазм, эндотелиальное воспаление, тромбоз и атеросклероз лежит в основе ангиопатий (поражений микрососудов) при различных заболеваниях.

Среди этих заболеваний – сахарный диабет, гипертоническая болезнь, облитерирующий атеросклероз нижних конечностей, варикозная болезнь, а также другие причины ангиопатий, в т. ч. обморожения, хронические травмы и вибрация. Помимо вышеупомянутых инфарктов, инсультов и энцефалопатий ангиопатии в различных анатомических зонах могут проявляться нарушениями зрения и слуха, похолоданием конечностей, перемежающейся хромотой, трофическими язвами.

Пентоксифиллин не только расширяет сосуды, но и действует на все звенья патогенеза (механизма развития) ангиопатий. Под действием препарата увеличивается содержание не только цАМФ, но и АТФ. Накопление АТФ в структурах головного мозга еще больше повышает его устойчивость к ишемии. При этом улучшается мышление и память, регрессируют явления энцефалопатии.

Правда, препарат не применяют при геморрагическом инсульте (кровоизлиянии в мозг), т.к. улучшение микроциркуляции может увеличить объем излившейся из разорванного сосуда крови. Накопление АТФ в эритроцитах повышает их эластичность и предотвращает деформацию.

Тем самым улучшается доставка кислорода к тканям. Препарат препятствует высвобождению из форменных элементов некоторых биологически активных веществ. Одно из этих веществ, ФНО (фактор некроза опухоли), оказывает прямое повреждающее действие на эндотелий сосудов. Этот же фактор играет ведущую роль в адгезии и агрегации тромбоцитов.

Блокирование Пентоксифиллином выброса ФНО и других веществ-медиаторов воспаления из форменных элементов, в частности, из лейкоцитов, предохраняет эндотелий от повреждения и препятствует образованию тромбов. Кроме того, Пентоксифиллин активирует некоторые компоненты системы фибринолиза, действие которой направлено на растворение уже сформировавшихся тромботических сгустков.

 

Таким образом, улучшение реологических свойств крови под действием Пентоксифиллина сопровождается целым рядом положительных эффектов, среди которых – гипотензивный (снижение АД), антиангинальный (урежение приступов стенокардии), нейропротекторный (защита ЦНС) и ангиопротекторный (защита сосудов от повреждения), и улучшение микроциркуляции в различных сосудах, в т.ч. и в коллатеральных. В то же время на фоне выраженной гипотензии и перераспределения внутриклеточного кальция возможны нарушения ритма и учащение приступов стенокардии.

Однако эти побочные эффекты наблюдаются редко, и препарат хорошо переносится большинством пациентов. К нему не формируется привыкание и зависимость. Есть и другие положительные эффекты Пентоксифиллина. Будучи ксантином, он расслабляет гладкую мускулатуру бронхов. Устранение бронхоспазма в сочетании с улучшением легочного кровообращения может принести существенную пользу при бронхиальной астме.

Однако при данном заболевании Трентал применяется не самостоятельно, а в сочетании с другими лекарственными средствами. А еще Трентал способствует ускоренному заживлению ран. Обусловлено это не только улучшением микроциркуляции, но и повышением продукции фибробластов (соединительнотканных клеток), а также повышением активности ферментов коллагеназ, стимулирующих регенераторные процессы и препятствующих образованию рубцов.

Технология синтеза

Пентоксифиллин получают в ходе нескольких последовательных химических реакций. В производстве таблеток наряду с основным веществом используют и вспомогательные – кальция фосфат двуосновной, микрокристаллическая целлюлоза, натрия кроскармеллоза, тальк, стеарат магния, поливинилпирролидон. Оболочка таблеток состоит из диэтилфталата, диоксида титана, сополимера метакриловой кислоты. В таблетки пролонгированного (удлиненного) действия ретард включены магния стеарат, тальк, кальция фосфат двухосновной, этилцеллюлоза.

Формы выпуска

• Таблетки 100 мг, таблетки ретард с продленным действием 400 мг;
• Раствор для инфузий (внутривенного капельного введения) 2% в ампулах по 2 и 5 мл.

Трентал производится индийскими филиалами транснациональных фармацевтических компаний Хегст и Авентис. Пентоксифиллин – это российская продукция, производимая несколькими фирмами.

Соответственно, стоимость Трентала будет выше, чем Пентоксифиллина. Помимо этих препаратов есть и другие с действующим веществом Пентоксифиллином:

• Агапурин – таблетки, инфузионный раствор. Зентива, Словакия.
• Вазонит – таблетки. Ланнахер, Австрия.
• Пентилин – таблетки, раствор для инфузий. КРКА, Словения.
• Флекситал – таблетки. Сан, Индия.
• Тренпентал – таблетки. Брынцалов, Россия.

 

Масса таблеток и концентрация растворов везде одинакова. Исключение составляют таблетки ретард Вазонит и Агапурин, масса которых равна 600 мг. Зарубежные фирмы производят данный препарат под названиями Дартелин, Пентомер, Пентоксин, Флекситал, Артал. Но эти препараты почти не известны нашему потребителю.

Показания

• Нарушения мозгового кровообращения – энцефалопатии при церебральном атеросклерозе, последствия перенесенных ишемических инсультов.

• Нарушения периферического кровообращения – различные виды ангиопатий, в т. ч. обусловленные синдромом Рейно, облитерирующим атеросклерозом, сахарным диабетом, и проявляющиеся трофическими язвами, перемежающейся хромотой.

• Зрительные и слуховые расстройства, обусловленные нарушением микроциркуляции во внутреннем ухе, в сетчатой и сосудистой оболочке глаза.

Дозировки

Внутрь Трентал принимают по 1 таблетке (100 мг) 3 раза в день. В дальнейшем доза может быть повышена до 2 таблеток (200 мг) 2-3 раза в день. Таблетки принимают во время или сразу же после еды, не разжевываются, проглатываются целиком, запиваются небольшим количеством воды. Максимальная разовая доза Трентала – 400 мг, суточная – 1200 мг.

Внутривенно капельно вводят 100 мг Трентала (5 мл 2% раствора), предварительно растворенного в 200 или в 400 мл физраствора. Инфузии проводятся 1 или 2 раза в сутки. Продолжительность инфузий – 1,5-3 часа. При некоторых тяжелых мозговых расстройствах, гангренах длительность инфузий может быть увеличена.

В перерывах между двухкратными инфузиями принимают 2 таблетки ретард по 400 мг. Во время использования препарата необходим тщательный контроль общего состояния пациента и уровня АД. Резкое снижение АД крайне нежелательно, особенно у пациентов с мозговыми расстройствами, т.к. при этом еще больше ухудшается мозговая перфузия.

У пациентов с нарушенной функцией печени и почек возможно замедление расщепления и выведения Пентоксифиллина, что может потребовать снижения принимаемых доз.

Фармакодинамика

 

Принимаемый внутрь Пентоксифиллин практически полностью всасывается в ЖКТ. Его биодоступность в среднем равна 19%. В печени препарат подвергается метаболическим превращениям с образованием нескольких метаболитов.

Основной из них – 1-(5-гидроксигексил)-3,7-диметилксантин физиологически активен, причем его концентрация в плазме крови в 2 раза выше, чем неизмененного Пентоксифиллина. Также препарат метаболизируется в эритроцитах. Выводится в большей степени с мочой в виде метаболитов (более 90%) и через кишечник (около 4%).

Период полувыведения для неизмененного Пентоксифиллина составляет 0,4-0,8 часа, а для метаболитов – 1-1,6 часа. У лиц пожилого возраста, с нарушением функции печени и почек вследствие замедления выведения Пентоксифиллин может накапливаться в организме.

Побочные эффекты

 

• Сердечно-сосудистая система: снижение АД, нарушения сердечного ритма, боли в сердце, прогрессирование имеющейся стенокардии
• ЦНС: головная боль, головокружение, бессонница, тревожность, судорожный синдром.
• Кровь: анемия, лейкопения, тромбоцитопения, гипофибриногенемия, замедление свертывания крови.
• ЖКТ: ощущение сухости во рту, снижение аппетита, застой желчи (холестаз), холестатический гепатит с повышением уровня печеночных ферментов, спонтанные желудочно-кишечные кровотечения.
• Кожа: покраснение кожи, ощущение приливов крови к верхней части тела и к лицу, зуд, крапивница, отеки, повышенная ломкость ногтей.
• Иммунная система: анафилактический шок.
• Глаза: снижение остроты зрения, сужение полей зрения.

 

Данные побочные эффекты возникают в случае превышения рекомендуемых доз Трентала.

Противопоказания

• Индивидуальная непереносимость Пентоксифиллина и других метилксантинов;
• Острый инфаркт миокарда;
• Любые массивные кровотечения;
• Геморрагический инсульт (кровоизлияние в мозг);
• Кровоизлияние в сетчатку глаза;
• Возраст до 18 лет.

 

Препарат с осторожностью назначают при хронической сердечной недостаточности, аритмиях сердца, патологии печени и почек, язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, склонности к кровотечениям.

Взаимодействие с другими препаратами

 

• Гипотензивные препараты – усиление эффекта, выраженное снижение АД.
• Антикоагулянты, тромболитики, нестероидные противовоспалительные средства – усиление эффекта, опасность кровотечений
• Инсулин, сахароснижающие таблетированные средства – усиление действия, опасность гипогликемических состояний.
• Циметидин – повышение содержания в плазме крови Пентоксифиллина, риск побочных эффектов.
• Другие метилксантины – нервное возбуждение.

Курение снижает эффективность Трентала.

Беременность и лактация

Трентал противопоказан во время беременности и грудного вскармливания.

Хранение

Хранить при температуре не выше 25⁰С. Срок годности – 4 года. Препарат отпускается по рецепту врача.