Гемохроматоз

Гемохроматоз – заболевание, характеризующееся нарушением обмена железа в организме. Имеющееся в избыточном количестве железо откладывается в коже, суставах, внутренних органах. Эта болезнь имеет другие названия – бронзовый диабет, пигментный цирроз.

Эпидемиология

Частота гемохроматоза составляет около 0,3% от общей численности населения. При этом до 10% людей выступают в роли бессимптомных носителей генов гемохроматоза. Болеют в основном лица возрастной категории 40-60 лет, причем мужчины в 2-3 раза чаще, чем женщины.

Этиология и патогенез

Различают первичный, наследственно обусловленный, и вторичный, приобретенный гемохроматоз. В основе первичного гемохроматоза лежат генно-хромосомные мутации. В этой связи выделяют пять типов заболевания:

1. Связанный с мутацией гена HFE
2. Ювенильный

• Не связанный с мутацией HFE

1. Аутосомно-доминантный.
2. Перегрузка железом новорожденных.

Чаще всего приходится сталкиваться с I типом, при котором происходят мутации находящегося в 6-й паре хромосом гена HFE. Этот ген кодирует одноименный белок, обеспечивающий усваивание железа.

В норме в организме человека содержится около 4 г железа. Этот микроэлеме6нт входит в структуру гемоглобина – эритроцитарного белка, ответственного за транспорт кислорода и углекислого газа.

Кроме того, железо включено в состав мышечного белка миоглобина, некоторых ферментов. 0,5 г железа находится в виде запасов в клетках печени (гепатоцитах). В течение суток к нам с пищей поступает10-20 мг железа. Из них всасывается в верхнем отделе тонкой кишки лишь 1,5 мг.

Железо в нашем организме находится не в свободном, а в связанном состоянии. Захват в тонком кишечнике осуществляется с помощью специфического белка DMT-1. Транспортируется железо к различным органам и тканям с помощью белка-переносчика трансферрина.

В клеточной цитоплазме железо находится в виде белкового комплекса ферритина.

В таком состоянии повышается растворимость железа в цитоплазме и снижается его токсичность. Конечный продукт распада ферритина – гемосидерин. Данный железосодержащий желчный пигмент образуется при физиологическом или патологическом распаде гемоглобина эритроцитов.

Благодаря слаженной работе физиологических механизмов железо всасывается в кишечнике лишь в количествах, необходимых для покрывания его естественных затрат.

Излишек железа, находящийся в виде ферритина в клетках слизистого эпителия тонкой кишки (энтероцитах) удаляется при слущивании этих клеток.

При мутации гена HFE эта система дает сбой. Из-за блокировки специфических рецепторов в регуляторные системы поступают сигналы о низком количестве железа, хотя на самом деле его содержание нормальное, или даже высокое.

При этом начинает усиленно секретироваться DMT-1, захватывающий пищевое железо.

В итоге вместо положенных 1,5 мг организм начинает усваивать до 3-4 мг железа в сутки. А в течение каждого года содержание железа в организме увеличивается на 1г, и в конечном итоге его уровень достигает 20-60г. Железо откладывается в органах и тканях в виде гемосидерина.

В избыточном количестве железо обладает токсическими свойствами. Оно изменяет строение молекулы белков, жиров, ДНК, и тем самым повреждает клеточные органеллы и клетку в целом.

Выделяют два типа мутаций HFE: C282Y и H63D. Большинство пациентов являются гомозиготами C282Y – они унаследовали патологический ген от обоих родителей. Небольшая часть пациентов, 3-5%,является носителями и C282Y,  и H63D. Но болезнь у них протекает не так тяжело.

II тип, ювенильный гемохроматоз – следствие мутации гена HAMP, расположенного в 19-й паре хромосом. Этот ген кодирует печеночный белок гепсидин. Один из эффектов гепсидина связан с уменьшением всасывания пищевого железа в тонком кишечнике.

Мутация HAMP приводит к перегрузке железом. Болезнь передается по аутосомно-рецессивному типу, когда измененный ген HAMP передается от обоих родителей. начинается в возрасте 10-30 лет, и протекает тяжело с поражением печени и сердца.

III тип вызван мутацией гена HJV, и также передается по аутосомно-рециссивному типу. Этот ген кодирует белок транферрин-2, а трансферрин-2 регулирует выработку гепсидина. II и III типы первичного гемохроматоза сходны между собой по клиническому течению.

IV тип  обусловлен мутацией гена SLC40A1, расположенного во 2-й хромосоме. Ген SLC40A1 ответственный за синтез ферропортина, белка, обеспечивающего транспорт железа через мембраны эритроцитов.

Данный тип наследуется по аутосомно-доминантному типу – для развития заболевания достаточно измененного гена, полученного хотя бы от одного из родителей. Болезнь чаще всего заявляет о себе в пожилом возрасте, и характеризуется избыточным уровнем ферритина в плазме, обменными нарушениями, накоплением связанного железа в суставных структурах, внутренних органах.

V тип, перегрузка железа новорожденных, или неонатальный гемохроматоз, характеризуется избыточным накоплением железа в тканях плода. Это сопровождается нарушением внутриутробного развития с поражением систем органов.

Новорожденные гибнут от печеночной недостаточности. К неонатальному гемохроматозу приводят несколько факторов. Зачастую причины заболевания остаются невыясненными.

Вторичный гемохроматоз

Вторичный гемохроматоз – полиэтиологическое состояние. Среди множества причинных факторов:

• Частые переливания крови.
• Бесконтрольный примем железа в виде фармпрепаратов, БАДов.
• Дефицит белка в потребляемой пищи.
• Заболевания крови, сопровождающиеся изменением свойств гемоглобина и эритроцитов, гемолизом, поражением органов кроветворения.
• Эндокринные заболевания.
• Хронические вирусные гепатиты В и С.
• Алкогольная болезнь печени.
• Злокачественные новообразования.

В основе вторичного гемохроматоза часто лежит нарушение баланса между поступлением и выведением железа при нарушении функции регулирующих ферментных систем. Срыв ферментной регуляции приводит к накоплению этого макроэлемента в тканях.

Признаки

При типичном течение заболевание протекает в 3 стадии:

1. Бессимптомная перегрузка организма железом. Накопление железа в тканях пока не достигло критического уровня, и никак не ощущается.
2. Синдром перегрузки с ранними неспецифическими проявлениями. По мере накопления появляются жалобы на слабость, низкую работопособность, плохой аппетит, головную боль. Уже на этой стадии отмечается исхудание. Кожа становится сухой, с характерным бронзовым оттенком. Нарушения печеночных функций проявляются болями в правом подреберье, отклонениями биохимических показателей.

• Синдром перегрузки с клиническими проявлениями на фоне поражения органов и тканей.

В ходе прогрессивного повышения железа в организме формируется стадия развернутых клинических проявлений с поражением различных органов и систем, среди которых:

• Кожа – отложение гемосидерина в коже и слизистых приводит к их усиленной пигментации. По мере накопления железа их цвет последовательно меняется от дымчато-серого до желто-коричневого (бронзовый диабет). Изменениям в наибольшей степени подвержены открытые участки тела – лицо, шея, верхние конечности, а также подмышечные впадины, гениталии. Наряду с кожей страдают и ее придатки – волосы, которые выпадают, и ногти, которые деформируются, становятся вогнутыми.
• Печень. Отложение гемосидерина в печеночных клетках, гепатоцитах, приводит к их гибели. Погибшие гепатоциты замещаются фиброзной соединительной тканью – развивается цирроз. Как и при всяком циррозе, в данном случае страдает белоксинтезирующая, кроветворная функция печени. По этой причине отмечается низкий уровень белка, анемия и тяжелые кровотечения, которые могут принимать угрожающий жизни характер.
• Сердце. Отложение гемосидерина в сердечной мышце приводит к снижению ее сократительной способности и к различным нарушениям ритма. При этом риск развития инфаркта миокарда увеличивается многократно.
• Органы эндокринной системы. Из-за отложения гемосидерина страдают все эндокринные звенья: гипофиз, эпифиз, поджелудочная и щитовидная железы, надпочечники, яички и яичники. Проявления эндокринных нарушений многообразны. Типичными являются гинекомастия, эректильная дисфункция у мужчин, бесплодие у женщин. Дефицит инсулина при поражении бета-клеток поджелудочной железы приводит к сахарному диабету.
• Опорно-двигательный аппарат.Поражение суставов (артропатии) при данном заболевании проявляется хондрокальцинозом – отложением солей кальция в суставном хряще, как при псевдоподагре. Для артропатийпри гемохроматозе характерны нерезкие суставные боли, скованность движений, суставная деформация как при артрозах. Страдают в основном межфаланговые и пястно-фаланговые суставы кистей. В последующем поражаются более крупные суставы: лучезапястные, локтевые, плечевые, коленные, редко – тазобедренные. Артропатии при гемохроматозе более сходны с дегенеративными артрозными процессами, нежели с воспалительными артритическими. Наряду с суставами страдают и кости, в которых развивается остеопороз – структурные изменения и снижение плотности. Остеопороз — причина частых самопроизвольных переломов костей у таких пациентов. Костно-суставные изменения при гемохроматозе развиваются вместе с поражением других органов и тканей, но могут носить изолированный характер.

При гемохроматозе, особенно у лиц старше 55 лет, многократно повышается вероятность рака печени и других злокачественных новообразований.

Диагностика

Заподозрить заболевание можно на основе сочетания клинических проявлений: исхудания, артропатии, бронзовой окраски кожи, цирроза и сахарного диабета.

Печеночные изменения различимы при УЗИ, КТ. Наибольшую диагностическую ценность имеет пункционная биопсия печени, гистологическое исследование печеночной ткани, взятой путем пункции, прокола. Но пункционная биопсия печени сопряжена с техническими трудностями и с риском для пациента.

Диагностика артропатий предполагает пункцию сустава и последующее лабораторное исследование суставной жидкости, а также рентгенографию. На рентгенограмме отчетливо видны признаки артроза: сужение суставной щели, дегенерация суставного хряща, снижение плотности костей.

Для подтверждения диагноза проводят лабораторные тесты:

• Определение уровня сывороточного ферритина – при гемохроматозе ферритин повышен более 1000 мкг/л.
• Сывороточный трансферрин – снижен.
• ОЖСС (общая железосвязывающая способность сыворотки) – снижена.
• Коэффициент НТЖ (насыщения трансферрина железом) – более 60%.

В пользу гемохроматоза косвенно свидетельствует анемия, гемолиз, повышение уровня сахара крови, изменения печеночных проб и показателей водно-электролитного баланса.

Для диагностики первичного гемохроматоза проводят генно-хромосомные исследования.

Важным для первичного и вторичного гемохроматоза показателем является положительный десфераловый тест. Суть этого теста заключается в повышении экскреции, выделения, железа с мочой после введения препарата Десферала.

После внутримышечного введения 500 мг (содержимое флакона) Десферала в течение суток собирают мочу. В норме суточная экскреция железа 0,8-1,2 мг. При гемохроматозе после введения Дисферала почечная экскреция усиливается, и железо обнаруживается в моче в количестве, значительно повышающем норму.

Но Дисфераловый тест объективен лишь при здоровых почках. При нарушении выделительной функции почек его диагностическая ценность теряется.

Лечение

Десферал – фармацевтический препарат с действующим веществом Дифероксамином. Этот препарат связывает железо в металлорганические соединения, хелаты, и выводит их с мочой. Его применяют при первичных и вторичных формах гемосидероза, а также при остром и хроническом отравлении железом.

Для этого Десферал вводят подкожно, внутримышечно, внутривенно, и подкожно. Пути введения, дозировки, и схемы лечения в каждом случае подбирают индивидуально.  Аналогичным способом Десферал выводит алюминий, и может быть использован при отравлениях этим металлом.

Снижение уровня железа может быть достигнуто с помощью кровопускания (при сопутствующих нарушениях свертывания крови, анемии или гемолизе категорически противопоказано), а также в ходе аппаратного очищения крови (гемосорбция, плазмаферез).

Лечение артропатий мало чем отличается от такового при артрозах. Назначаются хондропротекторы, различные группы противовоспалительных средств.

При суставной дегенерации тяжелой степени прибегают к эндопротезированию разрушенных суставов

Параллельно проводят инсулинотерапию, заместительную гормональную терапию для устранения дисгормональных нарушений и сахарного диабета. При патологии сердца и печени назначают сердечные средства, гепатопротекторы.

Лечение проводят на фоне диеты с исключением продуктов, богатых железом.

В этом плане запрещено употребление мяса, печени, шпината, яблок, гречневой каши. Прогноз при данном заболевании сомнительный. Своевременное и регулярное лечение позволяет продлить жизнь пациентов на несколько десятков лет.

При развернутых клинических проявлениях пациенты погибают в течение нескольких лет от цирроза печени или от диабетических осложнений.