Папаверин

Папаверин (лат. Papaverinum) — из группы миотропных спазмолитиков. В настоящее время применяется только в виде солянокислой соли (папаверина гидрохлорида).

Понижает тонус и сократительную активность гладкой мускулатуры сосудов и внутренних органов.

Назначается при спастических состояниях желудочно-кишечного тракта, мочевыводящих путей, бронхов, нарушениях мозгового и периферического кровообращения.

 

Благодаря длительному опыту применения, является одним из наиболее изученных препаратов. Выпускается различными фармацевтическими производителями.

История

Он был открыт студентом-химиком Генрихом Мерком в 1848 г. Новое вещество немец выделил из опия — млечного сока снотворного мака (лат. Papaver Somniferum).

По химической структуре оно было причислено к классу алкалоидов.
В 1910 г. А. Пикте впервые синтезировал папаверин искусственно из вератрового альдегида и гипуровой кислоты. Примерно в это же время у алкалоида обнаружились спазмолитические и сосудорасширяющие свойства.

В 1913 г. немецкий врач Дж. Паль ввел препарат в клиническую практику, начав использовать его у больных со стенокардией и бронхиальной астмой. Позже его стали применять при спазмах кишечника, мочеточников и в качестве гипотензивного средства.

В 1930 г. венгерская корпорация «Хинон» (Chinon) первой в мире приступила к выпуску медикамента в промышленных масштабах. К середине XX в. общее число компаний-изготовителей папаверина выросло до нескольких десятков.
В 50-е гг. у него появился конкурент — дротаверин («Но-Шпа»). По спазмолитическим свойствам он оказался в несколько раз активнее предшественника, поэтому нашел более широкое применение. Однако во многих странах он по-прежнему остается достаточно востребованным медикаментом как в силу сложившихся традиций, так и вследствие своей низкой стоимости.

Так же рекомендуем прочесть статью Какие препараты снижают давление?

Свойства

Международное непатентованное название: папаверин (англ. papaverine).
Химическое название по ИЮПАК: 1-(3,4-диметоксибензил)-6,7-диметоксиизохинолина гидрохлорид.
Брутто-формула: C20H21NO4 *HCl
Молярная масса: 375,85.

Папаверина гидрохлорид представляет собой белый кристаллический порошок со слегка горьковатым вкусом, без запаха. Температура плавления — 225?С. Хорошо растворяется в воде, плохо — в этиловом спирте, хлороформе, диэтиловом эфире. Его выделяют из опия или получают синтетическим путем.

Результаты исследований

Первые исследования, посвященные изучению фармакологической активности его, были проведены Дж. Палем в 1910-х гг. Ученый установил, что на низшие организмы (амеб, трипаносом) средство оказывает токсическое действие, сравнимое с морфием.

У высших животных он, наоборот, проявляет токсичность значительно более низкую, чем морфий. Так, например, у кроликов слабые симптомы отравления возникают лишь при подкожном введении препарата в дозе 0,25-0,30 мг на 1 кг веса.

При лечении пациентов со стенокардией Паль отметил, что у него практически отсутствуют наркотические свойства. В редких случаях медикамент вызывал сонливость, причем обычно на второй день после применения. Явления передозировки наступали только после перорального приема алкалоида в количестве более 400 мг.

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях, проведенных во второй половине XX в., папаверин показал хорошую эффективность в терапии трех групп заболеваний:

• почечных колик,
• желудочно-кишечных спазмов,
• патологий желчевыводящих путей.

По данным испытаний, выраженные спазмолитические свойства его отметили в среднем около 60% пациентов. 23% охарактеризовали его действие как умеренное или слабое. У 17% никакого улучшения состояния не наблюдалось.

В отдельных клинических испытаниях изучалась рациональность использования его у больных с язвенной болезнью пищеварительного тракта. Было установлено, что прием  в дозе 80 мг 3 раза в сутки приводит к заметному ослаблению болевого синдрома у 78% пациентов.

Двойные слепые плацебо-контролируемые испытания 90-х гг. подтвердили эффективность применения его при кишечных расстройствах.

В одном из российских исследований участие приняли 62 пациента с синдромом раздраженной кишки. Добровольцы экспериментальной группы принимали препарат по 80 мг 3 раза в сутки в течение 2 месяцев.

Контрольная группа получала плацебо. В завершении терапии все испытуемые из первой популяции отметили уменьшение силы и частоты болей. Тогда как в контрольной группе пациенты пожаловались на усиление болевого синдрома.

По результатам всего объема клинический исследований, он показал наибольшую спазмолитическую активность в терапии почечных колик, желудочно-кишечных болей, холелитиаза, дисменореи. Наименее эффективным применение его оказалось у пациентов с цереброваскулярными нарушениями.

Во всех испытаниях была отмечена хорошая переносимость лекарства. Побочные явления возникали не более чем у 0,5-3% больных.

Применение в разных странах

Он разрешен к применению более чем в 50 государствах, включая Россию, Германию, Францию, Великобританию, США и Японию. Различные заводы выпускают его под торговыми названиями «Папаверин», «Папаверина гидрохлорид» или под собственными брендовыми наименованиями (например, в Тайване производится Папарин, в Венесуэле — Атроверан, в Аргентине — Мезотин).

В большинстве стран алкалоид рекомендуется:

• для устранения спазмов пищеварительного тракта, желчевыводящих и мочевыводящих путей,
• в комплексной терапии нарушений мозгового и коронарного кровообращения.

В США и Канаде в 1986 г. он также был одобрен в качестве средства для лечения эректильной дисфункции у мужчин*. Однако после изобретения ингибиторов фосфодиэстеразы-5 (Виагры, Сиалиса и др.) с этой целью он практически не используется.

В России он входит в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарств, утвержденный Распоряжением Правительства РФ № 2135-р от 30.12.2009.

*При нарушениях эрекции раствор вводят интракавернозно (в пещеристое тело полового члена). Положительное действие связывают с расслаблением трабекул кавернозных тел и усилением кровотока.

Состав и формы выпуска

В России он выпускается в форме:

• 2% (20 мг/мл) инъекционного раствора в ампулах по 2 мл,
• суппозиториев с содержанием папаверина гидрохлорида 20 мг,
• таблеток с содержанием папаверина гидрохлорида 40 мг (для взрослых) и 10 мг (для детей).

В некоторых европейских странах (Швейцарии, Великобритании) в аптечной продаже также можно встретить порошки с ним, расфасованные в саше-пакеты по 150 мг, и 3% инъекционные растворы.

Механизм действия

Он воздействует непосредственно на гладкую мускулатуру внутренних органов и сосудов, вызывая ее расслабление. Расширение сосудов приводит к улучшению кровотока, в том числе мозгового, и снижению артериального давления.

По современным представлениям, спазмолитические эффекты его обусловлены блокадой в мышцах фермента фосфодиэстеразы, за счет чего в клетках начинает накапливаться циклический 3,5-аденозинмонофосфат (цАМФ). Это приводит к выходу из клеток ионов кальция и снижению сократительной активности мускулатуры.

Релаксирующие свойства папаверина в отношении разных органов выражены неодинаково. Наибольшему расслаблению подвергается толстая кишка, далее по убыли эффекта:

• 12-перстная кишка,
• желудок, матка,
• желчевыводящие и мочевыводящие пути, сфинктер Одди,
• бронхи,
• сосуды.

В высоких дозах он снижает возбудимость миокарда и замедляет внутрисердечную проводимость.

Он практически не оказывает влияния на центральную нервную систему. Седативный эффект проявляется лишь при употреблении его в дозах выше средних терапевтических.

Эффективность его снижается на фоне табакокурения.

Метаболизм и выведение

При пероральном и ректальном применении он быстро всасывается из пищеварительного тракта. В среднем в кровь попадает до 54% от принятой дозы. В плазме препарат на 90% связывается с белками.

Средство хорошо распределяется по организму. Проходит через гематоэнцефалический барьер. Биотрансформируется в печени до неактивных метаболитов, которые выводятся путем почечной фильтрации. Период полувыведения составляет 0,5-2 ч. (при патологиях почек это время может увеличиваться до 24 часов).

Показания к применению

Основаниями для его назначения служат:

• спастические состояния органов брюшной полости (спастический колит, холецистит, пилороспазм),
• почечная колика,
• бронхоспазм,
• спазм периферических (эндартериит) или церебральных сосудов.

В качестве вспомогательного медикамента он используется для подготовки больных к оперативным вмешательствам.

Ранее он широко применялся для профилактики приступов стенокардии, однако сегодня с этой целью рекомендуются более современные антиангинальные средства.

Противопоказания

Он противопоказан при следующих состояниях:

• нарушения атриовентрикулярной проводимости,
• коматозные состояния,
• угнетение дыхательных функций,
• глаукома,
• возраст до 6 мес. (для инъекционных форм — до 1 года),
• бронхообструкция,
• тяжелые нарушения функций печени,
• воспалительные процессы прямой кишки (ограничение касается только свечей).

Из-за высокого риска развития гипертермии не рекомендуется применять его в пожилом возрасте.

Беременность и лактация

Специальных исследований, которые доказывали бы безопасность его при беременности или лактации, не проводилось.

В Австралии ему была присвоена категория безопасности А (безопасен для беременных), в США — категория С (риски воздействия на плод не исключены).

Влияние на способность управлять транспортом и сложными механизмами

После парентерального (особенно внутривенного) введения, следует избегать вождения транспорта и занятий опасными видами деятельности в течение 1 часа.

Побочные эффекты

При терапии им возможны:

• снижение артериального давления,
• головокружение,
• головная боль,
• слабость,
• сонливость,
• атриовентрикулярная блокада или желудочковая экстрасистолия (риски повышаются при быстром внутривенном введении препарата),
• диспепсические расстройства (запор, тошнота),
• повышение потливости,
• аллергические реакции,
• эозинофилия,
• повышение уровня печеночных трансаминаз.

При использовании свечей могут наблюдаться местные негативные реакции: чувство жжения или зуда в анальном проходе.

Особые указания

На время лечения необходимо отказаться от употребления алкоголя.

С осторожностью следует применять его в пожилом возрасте, у пациентов с гипертиреозом, почечной или печеночной недостаточностью, аденомой предстательной железы, при наджелудочковой тахикардии, тяжелых заболеваниях сердца, шоковых состояниях и черепно-мозговой травме.

Передозировка

Отравление им проявляется:

• общим недомоганием,
• диплопией (двоением в глазах),
• усилением потливости,
• головной болью,
• аритмией.

Состояние лечат промыванием желудка и приемом энтеросорбентов. При необходимости проводят симптоматическую терапию (корректируют артериальное давление).

Взаимодействие с другими лекарствами

Он угнетает эффекты леводопы и допегита.

Комбинация с барбитуратами приводит к ослаблению спазмолитических свойств.

Действие алкалоида могут усиливать:

• наркотические средства,
• транквилизаторы,
• анальгетики,
• седативные препараты.

Гипотензивный эффект потенциируют различные антигипертензивные средства, трициклические антидепрессанты, резерпин, хинидин, прокаинамид.

Из за повышения риска аритмий не рекомендуется сочетать его с адренэргическими средствами.

Активность его подавляет никотин.

Условия отпуска

Инъекции отпускаются по рецепту. Таблетки и суппозитории — без рецепта.

Хранение

В сухом, защищенном от света месте. Вдали от детей. Таблетки хранят при температуре от 8 до 25?С, раствор для инъекций — при температуре 17-25?С, суппозитории — при температуре 8-15?С.

В аптеках и лечебных учреждениях ампулы хранят по условиям списка Б.

Срок годности

Таблетки. 4 года.

Раствор для инъекций. 2 года.

Суппозитории. 2-3 года (в зависимости от производителя).

Обзор производителей

Средства на его основе выпускаются целым рядом российских и зарубежных предприятий.

Каждая компания применяет свои технологии производства, поэтому даже идентичные лекарственные формы, изготовленные на разных заводах, могут отличаться друг от друга по количеству примесей, составу вспомогательных компонентов и физико-химическим характеристикам.

Эти различия могут служить причиной небольших расхождений в клинической эффективности продуктов.

В России зарегистрированы и допущены к продаже лекарства с ним следующих компаний:

• ОАО Фармстандарт,
• ОАО Верофарм,
• ОАО Ирбитский химико-фармацевтический завод,
• ОАО Биохимик,
• РУП Борисовский завод медпрепаратов (Республика Беларусь),
• ОАО Новосибхимфарм,
• ОАО Биосинтез,
• ОАО Нижфарм,
• ОАО ПФК Обновление,
• НПО ФГУП Микроген,
• ОАО Дальхимфарм,
• ОАО Мосхимфармпрепараты им. Семашко,
• ФГУП Армавирская биофабрика,
• ЗАО Медисорб.

Основное производство сосредоточено в Центральном, Сибирском и Приволжском округах. Российские медикаменты поступают на рынок под торговыми названиями «Папаверин» и «Папаверина гидрохлорид».

Некоторые зарубежные производители:

Торговое наименование	Производитель	Страны, в которых зарегистрирован
Папаверин Спофа	Spofa (Словакия)	Словакия, Чешская Республика
Папаверин	Galen (Турция)	Турция, Тайвань
Папаверина хлоргидрат Биосано	Biosano (Чили)	Чили
Папаверол	Cifsa (Эквадор)	Эквадор, Колумбия
Пара-Тайм	Time-Cap (США)	США, Канада
Папаверин Софарма	Sofarma (Болгария)	Болгария
Папаверина гидрохлорид	American Regent (США)Bedford (США)Eon (США)United Research (США)Hospira (Новая Зеландия)Teva (Израиль) и др.	Разные страны

Аналоги

Сходным с ним спазмолитическим действием обладают другие синтетические препараты и алкалоиды:

• дротаверин,
• мебеверин,
• дибазол,
• гиосцина бутилбромид,
• бенциклан,
• теофиллин.

Наиболее близки к нему по химической структуре и механизму действия дротаверин и мебеверин. Они точно так же изменяют содержание кальция внутри мышечных клеток, что приводит к расслаблению внутренних органов.

Однако в сравнении со своим предшественником, дротаверин и мебеверин проявляют более сильную фармакологическую активность. Помимо этого, они отличаются спектром побочных эффектов и противопоказаний.

Сравнительная характеристика папаверина, дротаверина и мебеверина:

Действующее вещество	Некоторые торговые наименования и производители	Формы выпуска	Основные показания к применению	Побочные реакции	Противопоказания
Папаверина гидрохлорид	Папаверина гидрохлорид и Папаверин (более 100 различных производителей	Таблетки 10 и 40 мгСуппозитории 20 мг2% раствор для инъекций	Спастические состояния пищеварительного тракта, почечная колика, спазмы сосудов, бронхоспазмы.	Редко: гипотония, сонливость, запоры, аллергические реакции, нарушения сердечного ритма.	Печеночная недостаточность, глаукома, возраст до 6 мес., атриовентрикулярная блокада, аллергическая реакция на компоненты препарата.
Дротаверина гидрохлорид	Но-Шпа (Chinoin Pharmaceutical and Chemical Works Co., Венгрия)Веро-Дротаверин (Верофарм, )Дротаверин-Тева (Teva, Израиль)Дротаверин (Алси Фарма, Биохимик, Мосхимфармпрепараты и др., )	Таблетки и капсулы по 40 и 80 мг2% раствор для инъекций	Спазмы гладкой мускулатуры мочевыводящих и желчевыводящих путей. В качестве вспомогательной терапии — при спазмах ЖКТ и гинекологических заболеваниях.	Редко или очень редко: тошнота, рвота, головокружения, головная боль, тахикардия, гипотония, аллергические реакции.	Гиперчувствительность, почечная, печеночная или сердечная недостаточность.
Мебеверина гидрохлорид	Дюспаталин (Solvay Pharmaceuticals, Нидерланды),Ниаспам (SUN Pharmaceutikal Industries Ltd, Индия),Спарекс (Канонфарма, )	Капсулы 200 мг	Спазмы пищеварительного тракта, в том числе связанные с органическими заболеваниями.	Очень редко: аллергические реакции.	Возраст до 18 лет, беременность, аллергия на компоненты препарата.