Нитроглицерин

Нитроглицерин (Nitroglycerinum) – группа нитратов и нитратоподобных соединений. Относится к категории веществ, называемых вазодилататорами — средствам, понижающим кровяное давление, расслабляет гладкую мускулатуру кровеносных

Действующее вещество

Одноименное активное вещество является сложным эфиром азотной кислоты и глицерина. Его химическая формула: C₃H₅N₃O₉. Номенклатурное название: 1,2,3-Пропантриола тринитрат.

По внешнему виду бесцветная прозрачная маслянистая жидкость. В воде практически не растворяется. Зато хорошо это делает в органических растворителях – в спирте, хлороформе, эфире. Разрушается щелочами, а при нагревании с водой подвергается гидролизу.

Примечательно, что в чистом виде он горюч и взрывоопасен. Благодаря такому свойству его часто используют в качестве компонента взрывчатых смесей.

Но в составе лекарственных средств Нитроглицерин присутствует в малых концентрациях, и как взрывчатое вещество опасности не представляет.

 

История создания

Взрывчатка, спасающая жизнь – вот как образно охарактеризовали его в свое время. Впервые было получено в 1846 г. итальянским химиком Собреро. Ученый подверг взаимодействию глицерин с т.н. нитрующей смесью (смесью азотной и серной кислот).

И когда Собреро в 1847 г. решил продемонстрировать вновь открытое вещество, оно детонировало, и взрыв повредил ученому лицо.

Нитроглицерином как взрывчатым компонентом сразу же заинтересовался Нобель. В качестве медикамента его начали использовать позднее. И поначалу это не было лекарство от заболеваний сердца. Когда Собреро исследовал его, он отметил сладковатый вкус, а также возникновение головной боли после приема внутрь.

Сейчас такой симптом расценивается как побочный эффект, и механизм его развития ясен. Но тогда этим свойством заинтересовались гомеопаты. Как известно, ключевой принцип гомеопатии – подобное лечится подобным. Вот и он предназначался для лечения мигрени.

В качестве антиангинального медикамента для лечения стенокардии его начали пирменять в 1860-70 г. XIX в. Правда, поначалу применение как медикамента было затруднено по причине взрывоопасности. Но вскоре учеными фармацевтами того времени были разработаны безопасные лекарственные формы в виде гранул, 1% раствора для приема внутрь.

После он стал, пожалуй, самым первым в истории фармпрепаратом для лечения сердечно-сосудистой патологии. Правда, долгое время, вплоть до 70-х г. прошлого века, не удавалось выяснить механизм его действия. Да, оно хорошо снимает боль в сердце, но как именно, неизвестно.

Этот эффект был подробно изучен группой американских ученых, за что они и удостоились Нобелевской премии в области медицины и физиологии в 1998 г.

Механизм действия

Фармакологические эффекты нитратов связаны с высвобождением оксида азота, NO, который образуется при распаде молекулы. Высвобождаясь, NO активирует гуанилатциклазу.

Данный фермент стимулирует образование цГМФ, циклического гуанозинмонофосфата, в гладкой мускулатуре сосудов.

В свою очередь, цГМФ активирует другой фермент, кальций-зависимую АТФ-азу. Его еще называют кальциевым насосом, т.к. он регулирует внутриклеточное содержание кальция.

Под действием кальция в клетках мышечных волокон активируются сократительные белки – актин и миозин, что приводит к сокращению мышцы.

Содержание кальция внутри клетки меньше, чем во внеклеточном пространстве, и это благодаря кальциевому насосу. Чем активнее фермент, тем меньше внутриклеточное содержание кальция, и тем сильнее расслаблены мышцы.

В отношении гладкой мускулатуры сосудов это тоже проявляется расслаблением и расширением сосудистого просвета. Таким образом, высвобождение NO после Нитроглицерина опосредовано через ряд биохимических реакций сопровождается расширением просвета сосудов, их дилатацией.

Он неодинаково влияет на различные типы кровеносных сосудов. Медикамент зарекомендовал себя как мощный венодилататор. Расширение венозных сосудов сопровождается накоплением или депонированием в них крови.

Чем больше депонируется крови в венах, тем меньше ее притекает к правому предсердию по верхней и нижней полой венам. Данный феномен называют уменьшением венозного возврата. Чем меньше венозный возврат, тем меньше преднагрузка.

Уменьшение сердечной преднагрузки имеет важное значение при ИБС (ишемической заболевании сердца). Причина ИБС – атеросклеротическая окклюзия, закупорка атеросклеротическими бляшками коронарных артерий, снабжающих кровью миокард. Атеросклеротическая окклюзия сочетается со спазмом коронарных артерий, и нередко осложняется тромбообразованием.

Все это приводит к ишемии. Из-за нее миокард испытывает дефицит кислорода (гипоксию), когда поступление кислорода в сердечную мышцу не соответствует ее потребностям.

При физических и психоэмоциональных нагрузках из-за увеличения частоты сердечных сокращений (ЧСС) потребность миокарда в кислороде тоже увеличивается. А негативные эмоции при стрессах сопровождаются не только увеличением ЧСС, но и спазмом коронарных артерий, что еще больше усугубляет гипоксию.

У здоровых людей повышение потребности миокарда в кислороде сопровождается расширением коронарных сосудов, и улучшением тока крови по ним. У пациентов с ИБС такие приспособительные возможности ограничены. У них ишемия усугубляется т.н. обкрадыванием.

Суть обкрадывания заключается в том, что при высоких нагрузках кровоток усиливается по неповрежденным участкам коронарных артерий. В то же время на участках с окклюзией он еще больше ухудшается, и ишемия усугубляется.

Клиническим проявлением всех этих патологических механизмов является ангинозный приступ. Ничего общего с ангиной, воспалением миндалин, он не имеет. Это стенокардия. Классический её криз  проявляется «грудной жабой» — ноющей, жгучей, или сжимающей болью за грудиной. Она нередко отдает в левую руку, плечо или лопатку, сопровождается одышкой, страхом смерти.

Если кровоснабжение в ишемизированной зоне миокарда не восстанавливается, здесь формируются необратимые некротические изменения – стенокардия осложняется инфарктом. Ключевым механизмом развития инфаркта является не спазм коронарных сосудов, а образование тромбов в месте расположения атеросклеротических бляшек.

Снижение преднагрузки на сердце после его приема уменьшает потребность сердечной мышцы в кислороде. Данный эффект предупреждает ангинозную боль, а при появлении приступа купирует его.

Он расширяет и артериальные сосуды, хотя и в меньшей степени, чем венозные. Дилатация артерий после использования приводит к выраженному снижению АД (артериального давления) (рейтинг лекарств для снижения давления).

Пропорционально АД уменьшается общее периферическое сопротивление сосудов. Снижается постнагрузка на сердце – мышце нужно выполнять меньшую работу.

Снижение постнагрузки тоже позитивно сказывается на состоянии пациентов, страдающих ИБС, особенно тех, у кого ИБС сочетается с гипертонией. А ведь подобное сочетание наблюдается в кардиологической практике очень часто.

Кроме артерий, расположенных в органах и тканях, он расширяет коронарные артерии, и устраняет ишемическое обкрадывание. Улучшается кровообращение в ишемизированных участках.

А еще он улучшает метаболизм в миокарде. В результате он становится менее чувствительным к гипоксии, снижается риск нарушений сердечного ритма.

Кроме того, установлено, что медикамент предотвращает агрегацию тромбоцитов – соединение их между собой, и образование тромба.

Приводит к тому, что у пациентов с ИБС, принимающих медикамент:

• повышается переносимость физических нагрузок
• снижается частота ангинозных состояний
• предупреждается развитие инфаркта
• при развившемся инфаркте уменьшается зона поражения, снижается риск опасных и фатальных осложнений.

Кроме того, установлено, что он способен расслаблять гладкую мускулатуру желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), бронхов, мочевыводящих путей.

Таким образом, он оказывает комплексное действие:

• антиангинальное
• противоишемическое
• гипотензивное
• спазмолитическое.

Эти эффекты выражены неодинаково. Его используют как антиангинальное и противоишемическое средство. И, хотя он снижает АД, в качестве гипотензивного его не применяют – для него характерно резкое падение АД с побочными явлениями.

Спазмолитический эффект выражен слабо. Поэтому для устранения спазма ЖКТ он тоже не применяется.
Формы выпуска
Выпускается разными фармацевтическими компаниями под одноименным названием активного компонента, или же под собственными коммерческими наименованиями.

Показания

Его используют с лечебной, профилактической, и диагностической целью:

• Купирование и профилактика ангинозных приступов при стенокардии напряжения, покоя, нестабильной и т. н. Принцметала, обусловленной спазмом коронарных артерий.
• Лечение острой стадии инфаркта миокарда, острой левожелудочковой недостаточности, некоторых хронических форм сердечной недостаточности.
• Диагностические исследования. Предупреждение спазма коронарных сосудов при коронарографии.

Кроме того, недавно разработаны методики употребления спрея Нитроглицерина для КТ исследования сосудов брюшной полости, малого таза.

Его иногда используют для дифференциальной диагностики загрудинных болей. Проблема диагностики заключается в том, что болевые ошущения за грудиной не всегда обусловлена сердечной патологией. Могут быть и другие причины, например, межреберная невралгия, заболевания пищевода.

Дифференцировать данные состояния можно с помощью него. Улучшение состояния после его приема с большой степенью вероятности указывает на ИБС.

В качестве вазодилататора применяется в офтальмологической практике при окклюзии центральной артерии сетчатки глаза. Некоторые источники указывают, что как спазмолитик он может быть использован при некоторых заболеваниях ЖКТ, в частности, при дискинезии пищевода, кишечника, желчевыводящих путей. Однако в данной области он не нашел широкого применения.

Не так давно разработана новая методика применения для повышения потенции. Являясь источником NO, оно вызывает расширение сосудов полового члена.

Улучшается заполнение кровью пещеристых тел, что, в свою очередь, стимулирует эрекцию. Иногда его в виде мази наносят на кожу пениса.

Способ применения, дозировка

Существует несколько способов:

• Сублингвальный (подъязычный, от лат. лингва — язык).
• Трансбуккальный (щечный, от лат. букка – щека).
• Трансдермальный (чрезкожный от лат. дерма – кожа).
• Аэрозольный.
• Прием внутрь.
• Инфузионный – внутривенный капельный.

Фармакокинетика

Для принятого внутрь Нитроглицерина, характерен эффект первого прохождения через печень. Суть его заключается в том, что, всосавшись в кишечнике, он с током крови сразу же поступает в печень, где под действием печеночных ферментов большая его часть инактивируется.

Поэтому пролонгированные таблетки для приема внутрь желательно принимать в лекарственной форме forte. Здесь содержание активного вещества превышает 5 мг, и некоторая его часть преодолевает печеночный барьер, и поступает в общий кровоток.

В то же время в лекарствах с приставкой mite его в 2 раза меньше, чем в  forte, и весь он разрушается в печени. Поэтому по своей эффективности они не превосходят плацебо.

Для сублингвального, инфузионного, трансбуккального, и трансдермального поступления, результат первого прохождения через печень не характерен. Принятый сублингвально он быстро всасывается со слизистой оболочки полости рта.

При этом его биодоступность равна 100%. Максимальная концентрация в плазме крови формируется уже через 5 мин.

60% от содержащегося в крови Нитроглицерина связывается плазменными белками. Под действием печеночного фермента глутатионредуктазы он подвергается метаболическому расщеплению с образованием промежуточных продуктов (моно и динитратов), и конечного продукта глицерина.

Некоторая часть метаболизируется в эритроцитах. В виде метаболитов он выводится почками. Период полувыведения после сублингвального приема – 20 мин, после инфузионного введения – 1-4 мин., а после употребления внутрь – 4 ч.

Побочные эффекты

В основном они связаны с выраженным снижением АД и компенсаторным увеличением ЧСС. Пациенты при этом испытывают головную боль, головокружение.

Возможны обморочные состояния вследствие т.н. ортостатического коллапса, резкого падения АД при переходе их горизонтального положения в вертикальное (пациент в постели выпил таблетку, а затем встал).

Мигрень настолько типична, что ее считают своего рода визитной карточкой Нитроглицерина («нитратная боль»).

Она сопровождается другими симптомами – ощущением сердцебиения, приливов крови, покраснением кожи лица и всего тела. Многие пациенты испытывают вполне объяснимое беспокойство, и даже страх смерти.

У некоторых отмечается тошнота, эпизодическая рвота. В особенности эти симптомы характерны для быстродействующих лекарственных видов и других нитратов, предназначенных для купирования  стенокардии.

У него есть и другие побочные эффекты – резистентность и синдром отмены. Резистентность проявляется привыканием. Сокращается длительность действия, учащаются приступы. Возникает необходимость в повышении дозировки.

Полагают, что привыкание связано с накоплением в крови неактивных промежуточных продуктов распада, нарушением высвобождения NO, и снижением чувствительности к NO клеточных рецепторов.

Чтобы избежать резистентности, рекомендовано делать кратковременные 12-часовые перерывы в его использовании, комбинировать его с другими нитратами, и влияющими на обмен кальция (мочегонные, блокаторы кальциевых каналов).

Вместе с тем, резкое прекращение приема, проявляется синдромом отмены с учащением и утяжелением стенокардии. В основном данное явление свойственно пролонгированным.

Механизм синдрома отмены связан с уменьшением количества цГМФ, накоплением кальция внутри мышечных клеток, и сосудистым спазмом.

Для того чтобы избежать синдрома отмены, рекомендовано плавное снижение доз, его комбинация с другими антиангинальными средствами.

Еще одно отрицательное свойство – способность превращать гемоглобин в окисленную форму, метгемоглобин. В отличие от гемоглобина, метгемоглобин не может переносить кислород. При большом скоплении метгемоглобина (метгемоглобинемии) в эритроцитах ухудшается транспортная функция крови, а в органах и тканях формируется гипоксия.

Аллергические реакции на по типу зудящей крапивницы возникают редко. Еще реже отмечаются тяжелые проявления аллергии в виде анафилактического шока, отека Квинке.

Противопоказания

Среди ограничений:

• Повышенная чувствительность к компонентам препарата, к другим лекарствам из группы нитратов.
• Выраженная гипотензия с систолическим АД менее 90 мм. рт. ст.
• Острый инфаркт с гипотензией.
• Шоковые, коллаптоидные состояния.
• Любые патологические состояния, сопровождающиеся гиповолемией, снижением объема циркулирующей крови в сосудах.
• Острое нарушение мозгового кровообращения по типу геморрагического инсульта (кровоизлияние в мозг).
• Субарахноидальное кровоизлияние.
• Свежие черепно-мозговые травмы.
• Другие состояния, сопровождающиеся повышением внутричерепного давления.
• Пороки сердца – стеноз митрального, аортального клапана.
• Констриктивный перикардит.
• Тампонада сердца.
• Выраженная анемия.
• Избыточная функция щитовидной железы.
• Токсический отек легких.
• Закрытоугольная форма глаукомы.

Его прием, как и других нитратов, не рекомендован пациентам моложе 18 лет. С большой осторожностью его назначают пациентам с нарушением функции печени и почек.

Взаимодействие

Из-за опасности неконтролируемого снижения артериального  давления, нельзя принимать его с лекарствами из группы нитратов, а также с любыми другими, оказывающими гипотензивное действие. То же самое касается трициклических антидепрессантов, антиаритмического препарата Новокаинамида, а также этанола.

Поэтому употребление спиртных напитков во время его лечения запрещено. Это относится и к ингибиторам фосфодиэстеразы-5 — Тадалафил, Варденафил, Силденафил, они широко применяются для стимуляции потенции.

Противовоспалительные из группы салицилатов усиливают его, т.к. увеличивают содержание в плазме крови. Барбитураты ускоряют расщепление.

При понижении чувствительности к Нитроглицерину, Унитиол восстанавливает ее. Эффективность снижается под действием инсоляции и ряда препаратов:

• глюкокортикостероидов
• м-холинолитиков
• питутитрина
• дигидроэрготамина.

Лекарственные средства на основе пчелиного и змеиного яда также снижают эффективность.
Применение при беременности и кормлении грудью
Американским Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов Нитроглицерин отнесен в категорию С. Это значит, что в опытах на животных установлено его негативное влияние на плод. Однако подобные исследования у человека не проводились.

Поэтому он может быть назначен только в исключительных случаях по жизненным показаниям, когда ожидаемая польза превышает предполагаемый вред. То же самое касается грудного вскармливания.
Аналоги
В качестве антиангинальных используют и другие медикаменты из группы нитратов или оказывающие сходное с нитратами действие

Активное вещество	Коммерческие названия
Изосорбида динитрат	Изокет, Кардикет, Нитросорбид, Динисорб
Изосорбида мононитрат	Моносан, Мононит, Монолонг, Пектрол, Пентакард, Оликард, Эфокс,
Пентаэритрила Тетранитрат	Эринит
Молсидомин	Сиднофарм, Корватон

 

Они выпускаются российскими и зарубежными компаниями в виде спреев, капсул, таблеток, концентрированных растворов для инфузий.
Хранение
Хранится в сухом затемненном месте при температуре от 5 до 25⁰С. Исключение составляет лишь мазь – ее хранят в холодильнике. Сроки годности варьируют у разных лекарственных форм.

Срок годности спиртового раствора для приема внутрь, для инфузий, спрея составляет 2 года. Для пролонгированных, срок годности колеблется от 3 до 5 лет. Они пригодны в течение 2,5 лет.

Следует учитывать, что пригодность во вскрытой упаковке сокращается до нескольких месяцев. Нитроглицерин относится к списку Б (сильнодействующие вещества). Поэтому его хранение и реализация подлежит строгому учету. Отпускается только по рецепту врача.